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2025年10月25日，香港理工大学Suk-Yu Yau在Molecular Psychiatry发表：Rapid antidepressant effect of single-bout exercise is mediated by adiponectin-induced APPL1 nucleus translocation in anterior cingulate cortex，揭示了脂肪-脑通路在情绪调节中的关键作用。

新兴证据表明，单次体育锻炼即可产生快速的抗抑郁效果，但其潜在的神经机制仍 未知。作者建立了一个小鼠模型旨在模拟人类在急性运动中观察到的情绪提升效应。作者发现，单次运动的快速抗抑郁效果与大脑脂联素水平升高有关。脂联素由脂肪细胞分泌可激活前扣带皮层（ACC）的谷氨酸能神经元。通过c-Fos图谱、免疫染色和活体钙成像确认这些神经元在运动后迅速激活，且其激活对产生抗抑郁效果至关重要。若敲除脂联素或其受体AdipoR1，该效果即被阻断。该研究揭示了APPL1核转位的新功能，并提出AdipoR1是快速抗抑郁药物的潜在靶点。

图一 单次运动可产生快速抗抑郁效果

研究首先在人类受试者中验证了单次运动的快速情绪提升效果。

结果：

30分钟跑步后所有参与者的总体情绪困扰显著降低，活力和自尊感增强，有抑郁症状者在焦虑、疲劳、抑郁等负面情绪上也明显改善。基于此，作者建立了小鼠跑步模型，发现单次30分钟跑步虽不改变小鼠的运动能力或焦虑水平，但能显著减轻应激小鼠的抑郁样行为；更重要的是，在运动后2小时，无论是否经历应激，小鼠均表现出明显的抗抑郁反应（理毛时间增加）且该效应可持续达24小时（悬尾不动时间减少），但在48小时后消失。这些结果表明，单次运动可触发持续约24小时的快速抗抑郁效果，成功构建了模拟人类情绪响应的小鼠模型。

图二 单次运动通过激活ACC的谷氨酸能神经元，快速发挥抗抑郁作用

研究通过全脑c-Fos图谱分析，发现单次运动显著激活了包括ACC在内的17个脑区。ACC作为与抑郁症发病和快速抗抑郁治疗密切相关的关键脑区，在运动后c-Fos表达显著增加，且在应激状态下运动仍能有效提升ACC的神经元活性。进一步的双标免疫荧光显示，运动主要激活了ACC中的谷氨酸能神经元（CaMKII+）而非GABA能神经元。活体钙成像也证实，单次运动后30分钟至2小时，ACC谷氨酸能神经元的钙活动显著增强并在4小时后恢复。为验证其功能必要性，研究人员采用化学遗传学方法抑制ACC谷氨酸能神经元。结果发现，这种抑制完全阻断了运动带来的快速抗抑郁效果：小鼠在糖水喷溅测试中不再增加理毛行为，悬尾和强迫游泳测试中的不动时间也不再减少。相反，直接化学激活这些神经元也能模拟出相同的快速抗抑郁效应。综上，ACC中的谷氨酸能神经元是介导单次运动产生快速抗抑郁作用的关键脑区与细胞类型：运动迅速激活这些神经元，而它们的激活既是运动发挥抗抑郁效果所必需的，其本身也足以引发类似效果。

图三 APPL1核转位介导运动快速抗抑郁效应

研究进一步证实，ACC谷氨酸能神经元中的APPL1蛋白是介导单次运动快速抗抑郁效应的关键分子。

结果：

在该类神经元中特异性敲低APPL1可显著削弱运动的抗抑郁效果，但不影响小鼠的基础情绪状态；而将APPL1重新导入APPL1全身敲除小鼠的ACC神经元中，则能恢复运动的抗抑郁作用。研究发现单次运动并不改变APPL1的总表达量，而是引发其在ACC谷氨酸能神经元中快速且持续的核转位，峰值出现在运动后2小时。这一过程依赖于脂联素与其受体AdipoR1的信号通路：在脂联素基因敲除小鼠或ACC神经元中特异性敲除AdipoR1的小鼠中，运动无法诱导APPL1的核转位。综上，单次运动通过提升脂联素水平激活ACC神经元上的AdipoR1，进而驱动APPL1蛋白进入细胞核，这一信号级联是实现快速抗抑郁效果的关键机制。

图四 单次运动快速抗抑郁机制

单次运动快速抗抑郁的神经机制揭示了脂肪-脑轴的关键作用：脂肪细胞分泌的代谢激素脂联素作用于ACC谷氨酸能神经元上的AdipoR1受体，促进接头蛋白APPL1入核，通过组蛋白乙酰化等表观遗传调控增强突触蛋白表达和树突棘生成，从而快速缓解抑郁症状。该发现不仅揭示了脂联素在运动抗抑郁中的新功能，也为开发靶向脂肪-脑通讯的快速抗抑郁疗法提供了新思路，同时支持单次运动作为快速缓解抑郁症状的有效策略。

综上所述，本研究揭示了单次运动通过激活ACC谷氨酸能神经元中的脂联素-AdipoR1-APPL1通路快速发挥抗抑郁作用。该通路通过驱动APPL1蛋白入核，促进组蛋白乙酰化，增强突触蛋白表达并诱导树突棘生成，从而在短时间内改善抑郁情绪。这一发现不仅为开发靶向AdipoR1的快速抗抑郁药物提供了新方向，也突显了单次运动作为快速缓解抑郁情绪的有效干预手段的巨大潜力。