【JACS】余金权团队：萘骨架上C6-和C7-位选择性官能团化反应

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

多样性导向合成（DOS）旨在将简单的砌块快速转化为具有多样化取代基、立体结构和骨架的小分子库，从而广泛覆盖化学空间‌。鉴于常见骨架中C-H键的普遍性以及偶联底物的多样化，C-H官能团化为开发多样性导向反应（DOR）提供了理想途径‌。同时，萘是最简单的稠合芳香体系之一，通常需要冗长的合成序列才能对其任意位点进行高度的区域化学选择性修饰。若能在萘骨架的七个不同位点实现选择性C-H官能团化，则具有重要的意义（Figure 1a）。此外，萘骨架也广泛存在于各类生物活性分子，如普奈洛尔、萘普生、阿达格拉西布等（Figure 1b）。传统上，合成萘类化合物的主要方法包括取代苯衍生物的环化、四氢萘酮的芳构化以及取代萘的亲电芳香取代反应。然而，这些方法通常需要多步反应且区域选择性较低。近年来，位点选择性C-H官能团化是实现在萘环上结构多样化与复杂化的一种具有前景的途径。目前，化学家们已开发多种萘环骨架C2-、C8-、C3-、C4-、C5-位的官能团化反应，但对于C6-和C7-位的直接选择性C-H活化，仍具有挑战（Figure 1c）。基于前期对于喹啉骨架分子编辑研究的启发，余金权团队提出一个合理的模板策略，可选择性活化萘骨架上的C6−H和C7−H键。进一步的研究发现，通过引入具有不同尺寸的大环芳烃化合物（macrocyclophanes），可能区分这些几何构型相同的C−H键（Figure 1d）。近日，余金权团队开发了两种能够区分萘环C6-和C7-位点选择性C-H活化策略（Figure 1e）。值得注意的是，在模板设计中的距离参数在区分几何上相同的C7-和C3-以及C6-和C4-位方面起着至关重要的作用。

（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者对C6-选择性烯化反应的条件进行了筛选（Figure 2a）。筛选结果表明（Condition A），当以萘衍生物1a作为底物，在EDC/DMAP条件下与T11进行反应，生成目标的导向基团。随后，在Pd(OAc)₂/五甘氨酸（pentaglycine）/AgOAc/Cu(OAc)₂条件下可与丙烯酸甲酯进行C-H官能团化反应，并经硫酸后处理，可以65%的收率得到C6-官能团化产物2a，C6:others为92:8，mono:di为94:6。接下来，作者对C7-选择性烯化反应的条件进行了筛选（Figure 2b）。筛选结果表明（Condition B），当以萘衍生物1a作为底物，在EDC/DMAP条件下与T22进行反应，生成目标的导向基团。随后，在Pd(OAc)₂/Ac-Gly-OH/AgOAc条件下与烯烃进行C-H官能团化反应，并经硫酸后处理，可以74%的收率得到C7-官能团化产物3a，C7:others为91:9。同时，作者假设，位点选择性受到模板距离的影响（Figure 2c）。采用萘乙酸和萘丙酸衍生物作为底物，在Condition B条件下进行的对照实验中，位点选择性在C7-和C3-之间发生了转换，证实了距离在决定位点选择性中起关键作用。而在Condition A条件下，萘丙酸衍生物，未能实现C4-选择性。当引入刚性模板T1与萘丙酸反应时，成功获得了C6-和C4-选择性产物，进一步凸显了模板连接体刚性结构的关键作用。

（Figure 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 3）。首先，萘骨架上含有一系列不同的官能团时，在Conditions A和B条件下，都具有优异的耐受性。在大多数情况下，这些反应均以中等至良好的收率和高选择性生成了C6-或C7-烯基化产物（2b−2m，3b−3o）。值得注意的是，该反应体系同样适用于萘稠合三环体系（2n、2o和3p），包括菲环结构。其次，多种无环或环状丙烯酸酯（2p、2q及3q−3t）、乙烯基酰胺（2r、2s、3u和3v）、乙烯基砜（2t与3w）、乙烯基膦酸酯（3x）以及五氟苯乙烯（2u）均适用于位点选择性C−H烯化反应，能以高选择性获得相应的C6-或C7-位产物。然而，对于2-萘乙酸底物，在上述两种条件下均生成非选择性的混合烯化产物。

（Figure 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为进一步增强C7-位点选择性C−H活化的多样性，作者在萘骨架进行了C−H乙酰氧基化与芳基化反应的研究（Figure 4a与Figure b）。研究结果表明，该策略成功合成了前期难以制备的目标产物（4a−4d和5），具有良好的收率，同时保持了优异的C7-位点选择性。然而，在相同反应条件下，C6-位点的乙酰氧基化与芳基化反应表现出较差的反应活性及中等的选择性。值得注意的是，通过引入T22，成功实现了萘酚底物的C7-选择性烯化反应（6a-6i）（Figure 4c）。此外，该策略也成功应用于生物活性分子的后期衍生化，如7−12（Figure 4d）。

（Figure 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 5）。首先，C7-烯化产物13中的羧酸基团可进一步转化为胺（15）、醇（16）、腈（17）、酮（18）或醛（19）衍生物（Figure 5a）。其次，C6-烯化产物20经氢化反应后发生水解，将游离酸转化为胺，再经酰胺化及还原反应，最终得到甲状旁腺药物西那卡塞的类似物23（Figure 5b）。此外，C7-烯化产物6a经脱除T22、取代及开环等反应，成功制备了抗高血压药物普萘洛尔的衍生物26（Figure 5c）。C6-芳基化产物5中的羧酸转化为Boc-胺后，经还原胺化及甲基化反应，可获得了抗真菌药物布替萘芬的类似物28（Figure 5d）。

（Figure 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）