使用非侵入性脑刺激（NIBS）技术治疗精神和神经疾病时面临的关键挑战之一是对 NIBS 的个体间与个体内反应差异。以往研究中的反应差异提示，“一刀切”策略并非提高刺激疗效的最佳选择。虽然越来越多的证据支持个体化 NIBS 方法的可行性与有效性，但实现这一目标的最佳途径仍待确定。经颅电刺激（tES）作为 NIBS 技术之一，在多种精神与神经疾病的疗效调节方面表现出良好前景，但同样面临个体化优化的挑战。随着新的计算与方法学进展，tES 可与实时功能磁共振成像（rtfMRI）结合，建立闭环 tES-fMRI，实现针对个体优化的神经调控。闭环 tES-fMRI 系统的目标是通过最小化当前脑状态模型与期望值之间的差异来优化刺激参数，从而最大化预期的临床结果。用于临床应用的闭环 tES-fMRI 优化方法论空间包括：
(1) 刺激与数据采集时序，
(2) fMRI 场景（任务态或静息态），
(3) 内在脑振荡，
(4) 剂量-反应函数，
(5) 脑靶点特质与状态，以及
(6) 优化算法。
与非个体化或开环系统相比，闭环 tES-fMRI 技术具有多项优势，可在临床相关情境（如物质使用障碍中的药物线索反应性）下，通过客观优化并同时考虑个体间与个体内差异，重塑神经调控的未来。利用多层次的脑与行为指标作为输入与期望输出来个体化刺激参数，为精准精神病学中设计个性化 tES 方案提供了框架。本文发表在Translational Psychiatry杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，另思影提供本文相关的脑影像，脑功能数据分析服务与课程感兴趣可联系）
引言
干预的基于大脑的“靶点”通常用于描述人类或动物神经系统中的神经元过程、回路或分子结构。这些基于大脑的靶点的活动可以通过特定的干预进行调节，以产生治疗效果。在人类或动物研究中，体内和体外脑图谱工具揭示了在干预期间调节特定靶点的复杂相关神经机制。计算机模拟研究，包括机器学习、计算建模和模拟方法，也为评估干预措施调节基于大脑靶点的功效提供了新的机制性见解。在思考基于大脑的神经干预并试图利用这些干预来改变大脑状态并最终改变临床/行为结果时，有必要定义一个特定且易于调节的靶点，并且其调节将影响行为（例如，通过改变大脑靶点中的功能活动/连接性，这可能会影响临床/行为结果，正如美国国家心理健康研究所研究领域标准 (RDoC) 所建议的那样）。
脑刺激方法被认为是能够根据刺激方案（开环或闭环范式）作用于此类靶点的干预措施。在开环干预中，没有反馈或控制信号根据持续响应来改变或调整刺激参数（即，刺激的输出对刺激方案没有影响）。由于对刺激的长期效应知之甚少，在开环范式中，刺激剂量（包括强度、频率和相位差）仅根据先前的经验证据选择，并在实验期间保持固定，而不考虑大脑活动的非平稳性。相比之下，自适应闭环干预采用脑图谱工具来记录预定义靶点的作用机制，并根据目标脑区持续的神经生理学变化迭代定义刺激参数，这可能有助于解决开环干预的局限性并提高刺激治疗的功效。
神经科学领域中用于闭环应用的面向控制的模型为脑刺激设备提供了新的机会，这些设备能够影响大脑，从而将大脑过程从当前状态驱动到期望状态。用于剂量滴定的闭环系统的基本框图如图1所示。从这个简单的工程角度来看，作为一个基于大脑的闭环神经调控系统，大脑是具有特定状态的受控对象。大脑状态可以通过从大脑记录的信号（称为生物标志物，即待靶向神经系统状况的电生理学或生物学关联物）来检测。当生物标志物作为干预靶点的替代指标时，它可以被称为“治疗反应”生物标志物，正如我们在此处及随后对生物标志物的定义所意图的那样。在这种闭环结构中，通过特定传感器和测量（如功能性磁共振成像（fMRI）中的血氧水平依赖（BOLD）信号或脑电图（EEG）中特定频率的电压变化）记录的生物标志物被持续监测，作为基于“大脑模型”可能对应于当前大脑状态的某种指标的替代。将此实际大脑状态与期望大脑状态进行比较，其差异（表示当前大脑状态与预定义期望大脑状态的相似程度）将发送给控制器以优化刺激参数。通过优化算法，根据误差信号的波动调整和定制刺激参数（例如，刺激强度或频率），目的是调节当前的大脑状态。然后，将根据“刺激模型”（包括刺激器的技术特性及其作用机制；除了经颅电/磁刺激（tES/TMS）技术外，此闭环系统还可应用于其他类型的刺激器，如深部脑刺激（DBS）或经颅聚焦超声）对大脑进行刺激。大脑状态的改变将再次通过生物标志物间接测量，然后重复此循环，直到达到预定义的误差阈值。除了优化持续活动空间模式与期望大脑状态之间的相似性外，优化还可以使用大脑和刺激模型搜索最佳靶点。此外，这种基于神经的范式也可以扩展到行为/临床结果。侵入性（例如，DBS）和非侵入性（例如，经颅聚焦超声、tES或TMS）方法的初步结果表明了这种闭环技术的潜在益处。
图1：闭环刺激框图：工程视角
系统的不同部分共同构成输出：脑状态或行为。
期望脑状态： 预定义的参考值。
测量的脑状态（测量值）： 已测量/量化的脑状态，被称为生物标记（作为脑状态的间接指标；例如前顶-顶叶同步化）。
比较器： 一种算法，将测量的脑状态与预定义的期望脑状态进行比较，并把比较结果（称为误差信号）发送给控制器。
-
当期望脑状态与测量脑状态之间没有差异时，比较器输出为零。
-
因此，此时控制器的输入也为零，意味着不需要改变刺激参数。
控制器： 一种优化算法，接收期望与测量脑状态之间的差异，并基于最小化两者差异来寻找刺激参数的最优值。
刺激器： 一种神经刺激装置，如经颅电刺激（tES）；根据从控制器接收到的信息调整其参数（例如相位和频率）。
大脑： 受刺激的“被控对象”（plant）。
传感器： 记录/量化当前脑状态的硬件或装置（例如 fMRI 系统）。
控制信号/指令： 用于自动调节刺激剂量的信号/指令。
驱动信号： 施加到大脑的电流刺激信号。
行为： 闭环可以拓展至行为层面，此时记录的不是靶点激活生物标记，而是治疗反应生物标记（例如药物渴求自评）。
脑模型（由传感器生成）： 一种模型，将行为和临床结果及生物标记与疾病机制联系起来，并定义用于干预与改变的动态靶点。
刺激模型： 一种模型，包含刺激器的技术特性及其作用机制，可基于来自刺激模型的输入预测优化的刺激方案。
最近在将非侵入性脑刺激与fMRI等脑图谱工具相结合方面的进展，通过利用功能性脑活动/连接性为刺激参数提供信息，从而提供了更有效的刺激方案。例如，Cole等人提出的斯坦福神经调控疗法（SNT）范式报告称，在一项高剂量间歇性θ波爆发刺激（iTBS）试验中，使用静息态fMRI进行个体化功能连接性引导的靶向治疗，对难治性抑郁症的效果优于假刺激。然而，尚不清楚这种改善是由于个体化的基于连接性的靶向，还是方案的其他几个新颖方面（例如，每天大量的治疗次数或调整的刺激强度）。除了使用fMRI数据离线优化刺激方案外，实时fMRI（rtfMRI）使我们能够根据刺激时瞬时脑状态的可变性来解决闭环优化问题。正如Sulzer等人所定义，“rtfMRI是任何使用来自MRI扫描仪的功能信息的过程，其中fMRI的分析和显示与数据采集同步进行”。本文档的组织结构围绕着将tES（作为调节靶点的干预措施）与rtfMRI（用于记录靶点参与或治疗反应生物标志物）相结合：
(1) 我们首先描述fMRI如何作为脑状态的潜在测量方法做出贡献。
(2) 接下来讨论在其他闭环系统（fMRI-神经反馈）中使用rtfMRI所涉及的机遇和挑战的累积知识。
(3) 我们进一步讨论将fMRI数据与tES相结合。
(4) 然后我们解释大脑和刺激器之间的闭环如何帮助优化tES（闭环tES-fMRI）。
(5) 接着我们介绍闭环tES-fMRI研究实验设计中的潜在益处和挑战。
(6) 截至目前，尚无已发表的闭环tES-fMRI临床试验，因此，最后，我们通过一个概念性示例解释如何在临床试验中将闭环tES-fMRI设计为一种干预措施。
fMRI作为脑状态的测量手段
fMRI适用于研究基于大脑干预项目期间的脑状态。与其他非侵入性脑成像工具（如脑电图（EEG）或脑磁图（MEG））相比，fMRI提供更高的空间分辨率和全脑覆盖，以检测受干预影响的特定解剖区域。尽管其存在局限性，例如与EEG/MEG信号相比时间分辨率较低，并且尽管将fMRI用于药物开发和临床试验存在主要障碍，但fMRI已在许多先前的研究中用于识别神经靶点，并促进了临床前人体研究中新型治疗干预措施和药物的开发。例如，fMRI测量正成功地用作药物开发临床试验中的治疗反应生物标志物。由于大多数在动物研究中成功的新候选药物最终未能在人体中作用于拟议靶点并在临床应用中显示出有意义的反应，因此提出了一种快速失败试验方法，其中在进行更大规模的临床试验之前，将fMRI用作治疗反应生物标志物。例如，在通过基于任务的fMRI首次实施快速失败试验时，检验了一个假设，即k-阿片受体（KOR）拮抗作用会增强腹侧纹状体激活（对奖赏处理和快感缺乏治疗很重要的靶点参与），研究结果为KOR拮抗作用作为快感缺乏的潜在治疗方法确立了机制验证。
除了药物开发过程，fMRI数据还用于评估认知干预中的靶点参与（治疗反应生物标志物）。如果可以在fMRI反应和认知干预之间建立生物学上合理的联系，fMRI信号可以为大脑状态提供间接证据。举一个例子，在众多其他例子中，一项纵向fMRI研究比较了一组创伤后应激障碍（PTSD）患者与健康对照组在接受认知行为治疗后的大脑活动变化。从治疗前到治疗后PTSD症状严重程度的降低与基于任务的fMRI期间膝下扣带前回皮层和海马体功能活动的降低显著相关。与此一致，一项关于情绪和焦虑障碍患者认知重评干预的fMRI研究的荟萃分析揭示了该干预在认知重评期间调节特定功能失调脑激活模式的有效性。这些发现表明，在fMRI数据中识别的神经激活或功能连接模式可以有效地作为不同类型干预中靶点参与和治疗反应的脑源性测量或生物标志物。
fMRI在实时闭环系统中的应用
除了我们上面讨论的关于静态或平均fMRI信号作为生物标志物的应用之外，MR成像系统和BOLD信号实验复杂性的持续进步已导致使用rtfMRI来解码动态脑状态，并将其用作治疗应用的实时脑基生物标志物。fMRI引导的神经反馈作为一种针对不同精神和神经系统疾病的潜在治疗方案，已得到越来越多的探索，以帮助个体学习如何上调或下调目标脑区/网络的血流动力学活动。在rtfMRI-神经反馈中，参与者被训练自我调节一个目标，并根据目标参与水平的可视化（fMRI反馈）自愿参与该目标。因此，就图1中的框图而言，控制器和优化算法是基于自我调节工作的。同时，fMRI数据允许受试者学习如何自主调节脑激活，目的是调节它（即，受试者在自我调节的闭环系统中既是刺激器又是控制器）。受试者会收到关于可用于控制他们将看到的fMRI反馈信号的策略的指导。然而，这种针对目标参与的训练是否对所有患者都可行，并最终转化为有意义的长期行为/临床结果，这仍然是一个悬而未决的问题。
尽管rtfMRI-神经反馈在精神疾病中的应用取得了有希望的结果，但目前尚无FDA批准的针对特定神经精神疾病的rtfMRI-神经反馈试验，并且其实施存在方法学上的挑战。尽管如此，在最近一项调查rtfMRI-神经反馈对17项研究和105个精神疾病效应量的脑和行为结果影响的荟萃分析中，发现rtfMRI-NF在训练期间对神经活动产生了中等效应量（Hedges’ g = 0.59, 95%），对行为结果（症状Hedges’ g = 0.37，认知Hedges’ g = 0.23）产生了小效应量。另一项荟萃分析，包括31项针对精神疾病的临床试验，评估了rtfMRI-神经反馈对精神症状的疗效，结果显示神经反馈训练对抑郁症状在训练后立即（Hedges’ g = 0.81）和随访时（Hedges’ g = 1.19）均有较大效应量，对焦虑（Hedges’ g = 0.44）和情绪调节（Hedges’ g = 0.48）有中等效应量。
然而，rtfMRI-神经反馈的疗效因研究和参与者而异，许多因素会影响其成功率。一项使用来自28个独立实验的608名参与者的大数据机器学习荟萃分析方法，分类准确率为60%，结果显示两个因素显著影响rtfMRI-神经反馈的表现：神经反馈训练前的预训练无反馈运行，以及与健康参与者相比，对患者进行神经反馈训练。这些结果，结合诸如基于连接性的rtfMRI-神经反馈以减少抑郁症和烟草使用障碍中的消极思维等概念验证研究，强调了rtfMRI-神经反馈的潜在益处，然而，需要更多的研究来确定其作用机制、适用人群以及适用条件。
然而，将其应用扩展到无法遵循特定指令的人群（例如受教育程度较低的人）存在问题。fMRI-神经反馈需要在神经调控会话之前和期间高度集中注意力以学习实验程序和调节大脑活动，这对于许多患者群体（例如，自我意识受损的患者）可能很困难。可能存在潜在风险，例如诱导不良的神经可塑性（例如，通过训练功能失调的策略）。正在开发新的方法，将从rtfMRI获得的神经反馈与其他神经调控干预相结合，而不是处理上述自我调节的复杂挑战，同时利用rtfMRI系统中采用的闭环脑调控方法来克服其中一些局限性。其中一种方法，即tES-fMRI，将在下一节中讨论。
fMRI作为治疗靶点生物标志物
生物标志物开发的最新进展已将重点从诊断/预后/预测性生物标志物转向识别测量“治疗反应”或代表“治疗靶点”的生物标志物。反应/靶点生物标志物应可靠，并与感兴趣的临床结果具有明确且可量化的关系，即其变化与临床结果的变化相关。目前正在集体努力在群体水平上识别这些生物标志物并在个体水平上进行验证。靶点/反应生物标志物将通过阐明神经或精神疾病的作用机制，并为行为、药理学或神经调控干预提供个性化的基于神经回路的靶点，从而支持靶向和个体化治疗方案的开发。
fMRI（例如，某种fMRI功能连接模式/强度）可以作为潜变量（例如神经网络活动同步的变化）的替代测量，这些潜变量导致可观察临床结果的变化。因此，fMRI可以为开发靶点生物标志物提供基础（例如，fMRI正被用作精神健康障碍药物开发中的靶点参与生物标志物）。在这种背景下，越来越多的研究试图为靶向神经调控干预开发基于fMRI的生物标志物。研究表明，像NIBS这样的神经调控技术通过刺激电极/线圈下方的局部脑区以及通过沿相关神经回路传播来刺激分布式脑网络，从而达到其临床效果。关于NIBS的分布式效应，fMRI有潜力为个体NIBS的网络级靶点提供信息。例如，最近的一些临床试验表明，源自个体连接性的fMRI指导的NIBS靶点可能会带来临床改善（请参阅这篇综述文章[50]）。然而，这些研究大多基于回顾性分析或观察性试验。前瞻性地检验fMRI指导的方法与传统方法之间的差异，以及定义一个合适的对照条件来量化fMRI指导的方法的优先性仍然缺乏。
然而，应该提到的是，使用fMRI生物标志物进行靶向神经调控可能会面临若干挑战。例如：
(1) 尽管先前在NIBS研究中基于fMRI指导的靶点选择具有较高的反应率和缓解率，但这些研究大多样本量较小，或者没有良好控制的假刺激组或比较靶点组。因此，需要更大规模的试验来验证使用fMRI生物标志物进行靶向神经调控的准确性和可重复性。
(2) 此外，尽管使用fMRI数据（例如，脑连接性）指导神经调控的想法并不新鲜，但在许多先前的研究中，靶点是使用从平均群体派生的标准连接组识别的，并未代表个体信息。随着精准功能图谱研究证据的不断增多，人们正努力从群体水平的fMRI靶点生物标志物转向个体化靶点生物标志物。未来的研究应侧重于NIBS研究中个体化fMRI指导的靶点选择与基于标准连接组和群体水平fMRI数据的fMRI指导方法有何不同，以及哪种方法在临床应用中更有用/更实用。
(3) 此外，瞬时脑状态及其fMRI记录结果在刺激时可能存在个体间差异。针对持续的脑功能定义靶点生物标志物将具有挑战性。同步NIBS与fMRI以及设计由持续脑功能控制的刺激方案的最新进展可能解决这种变异。
(4) 最后，尽管已发表了数以万计的使用fMRI测量（任务态fMRI或静息态）的论文，但对于任何疾病，在个体受试者水平上，影像学发现与症状之间相关性的敏感性、特异性和可靠性尚未得到足够严格的证实，以确立fMRI作为临床上有用的工具，需要更多的研究来考虑将fMRI标志物作为脑刺激研究中的治疗靶点。
神经调控靶点生物标志物的开发可以从先前的脑图谱研究（如fMRI或病灶研究）开始。然而，神经调控试验也可以在群体或个体水平上验证这些神经靶点、其替代测量（如fMRI）与临床结果之间的因果关系。生物标志物开发过程可能需要在脑图谱和神经调控临床试验之间进行迭代。这一过程可以通过闭环技术（如个体水平的闭环tES-fMRI）来促进。
tES与fMRI的整合
经颅电刺激（tES）是一种安全、便携、廉价且可扩展的技术，它通过附着在头皮上的表面电极施加低强度（≤4 mA）的直流电（tDCS）、节律性交流电（tACS）或随机交替电流（tRNS），从外部调节大脑活动。tES会引起神经元膜电位的微小变化，这些变化太弱，不足以使皮层神经元充分去极化以产生动作电位，但会改变自发性大脑活动。tES广泛应用于健康和疾病领域，通过诱导可塑性的方案，在刺激期间以及刺激结束后短暂时间内改变目标脑区/网络的兴奋性。尽管越来越多的tES研究取得了有希望的结果，但多年来一些显著的局限性也日益明显，关于tES效应的神经基础以及考虑个体间和个体内变异性的优化策略，仍有许多问题悬而未决。
tES应用中最大的挑战之一是理解如何使这种刺激个体化并更精确地靶向，以有效地与每个个体的持续脑状态相互作用。利用fMRI测量tES如何调节脑靶点似乎很有前景，并且近年来受到了广泛关注，为tES如何不仅在靶向脑区，而且在个体全脑水平上与功能性脑活动相互作用提供了新的概念。研究集中于初始脑状态、tES应用期间的即时效应及其随后的后效应的作用。因此，tES-fMRI可以采用连续方法进行，即在tES干预之前和/或之后收集成像数据（离线tES-fMRI），或者采用同步方法进行，即刺激和成像数据采集同时进行（在线tES-fMRI））。同步tES-fMRI使研究人员能够在直接监测持续脑状态的同时参与脑靶点。然而，在连续或同步方法中，扫描仪内的tES需要特定的实际考虑。最近，通过德尔菲共识过程制定了一份同步tES-fMRI清单，其中列出了在同步tES-fMRI试验期间应检查的基本因素，以确保透明度、报告的完整性，并改进研究的可重复性和同步tES-fMRI试验的一般报告实践。
尽管隐式rtfMRI-神经反馈（其中反馈和指令均正交化）有助于减少指令与目标脑状态之间相关性的一些问题，但与临床应用中常用的显式策略的rtfMRI-神经反馈研究（受试者学习将呈现的反馈信号与其脑活动联系起来，并学习自主控制它）相比，tES-fMRI试验的主要优势在于消除了依赖于指令和学习的效应。然而，调节脑功能的刺激剂量滴定是复杂的，因为tES的影响高度依赖于刺激参数和持续的脑活动。实时tES-fMRI与优化的闭环控制相结合，将有助于测量和验证tES靶向和诱导的脑功能变化。
闭合大脑与刺激器之间的环路
迄今为止，绝大多数tES-fMRI研究都采用了开环、脑状态无关的方法，即以恒定参数施加刺激，而不受脑状态及其相应动态变化的影响。这种“一刀切”的方法忽略了个体间和个体内差异，这可能导致实验和临床试验结果不一。然而，如今在技术上已经可以闭合大脑测量输出与刺激器之间的环路，从而能够利用rtfMRI-神经反馈研究中使用的闭环脑调控方法（Sulzer等人，2013年），并因此动态地使刺激参数适应脑生理学的持续波动。
使用BOLD信号对当前脑状态进行建模，并根据测量的脑状态与期望脑状态之间的差异持续微调tES参数，将闭合刺激器与大脑之间的回路。预计闭环tES-fMRI方法能够因此以个体化的方式诱导预期的功能活动调节，这可以通过rtfMRI数据索引的靶点参与生物标志物来测量。这种外部自适应刺激和自动控制器将克服传统fMRI-神经反馈研究中对指令的主观反应性和自我调节的局限性，以及上文讨论的tES试验中的个体间差异。在实时闭环tES-fMRI系统中，反馈提供给控制tES参数的优化协议，而不是像传统神经反馈协议那样传递给人类受试者（图2）。
图2：tES-fMRI和实时fMRI-神经反馈整合成一个闭环系统，以优化tES研究中的剂量滴定。
a 实时fMRI-神经反馈系统（rtfMRI-NF）。在rtfMRI-NF干预中，要求受试者根据指令调节其脑功能以参与特定的神经靶点。BOLD信号在每个循环中通过快速算法进行分析，并可视化靶点参与水平。受试者根据指令调节其脑活动以最大限度地激活预定义的神经靶点。
b 同步tES-fMRI系统。tES刺激器放置在MR扫描仪外部以避免相关噪声，并且fMRI数据与tES同时收集以测量神经靶点的调制。
c 闭环tES-fMRI。在闭环tES-fMRI设置中，fMRI数据以实时方式采集和分析，以响应刺激来测量和达到具有优化刺激参数的理想靶点。
rtfMRI 实时功能磁共振成像，NF 神经反馈，tES 经颅电刺激。
Lorenz及其同事提出的闭环tES参数优化方法可能是一种减少神经刺激参数不确定性的有效方法。在闭环tES-fMRI系统中，从同步fMRI生物标志物获得的大脑模型与预定义的目标大脑活动之间的差异被迭代用于调整刺激参数（例如，相位差、频率、强度或任何其他空间或时间变量）。确定最适合减少与预定义大脑状态（理想值）偏差的刺激参数。这种优化可以在接收到第一个大脑状态测量值后立即执行，然后根据前一个参数的性能更新每个刺激参数。优化算法可以基于多个反馈周期运行。在优化算法中测试了几个刺激参数后，性能最佳的参数将用于下一轮刺激。这种调整刺激方案的迭代过程可以持续进行，直到tES达到并维持期望的大脑状态，或者无法实现进一步的改进。
已经有一些尝试使用EEG来估计当前脑状态，从而闭合tES与脑状态之间的环路，因为EEG具有成本效益、便携性和高时间分辨率，允许在没有相当大的内在延迟的情况下实时提取更快时间尺度上的脑动态信息，即神经元振荡，这通常是tES夹带方法的目标。例如，基于EEG的锁相tACS被用于相对于持续的脑振荡刺激脑靶点，并且自回归（AR）模型被用于从过去的EEG片段预测未来的EEG信号，以便调整刺激参数。在这种实现中，刺激被触发在指定的时间间隔内发生（例如，基于特定功率阈值的在线检测到的脑振荡同步）。然而，在实时约束下准确地对所有EEG成分进行前向建模既具挑战性又耗时。在其他研究中，采用EEG反馈控制的方法，将tACS的应用限制在相应频率，并与睡眠纺锤波或慢波振荡的出现进行相位对齐。一项采用闭环tACS-EEG系统的案例研究报告称，伽马频段的刺激抑制了内源性阿尔法振荡，因为这两个频率起拮抗作用。相反，在最近一项半闭环（采用开环状态依赖方法）tACS-EEG研究中，据报道阿尔法频段频率抑制了伽马频段脑振荡。
同步tES-EEG（特别是tACS-EEG）的主要挑战之一是高振幅EEG伪影。tES引起的伪影幅度比EEG中神经元信号的幅度大几个数量级，而真正的闭环tES-EEG方法需要实时在线去除记录的EEG信号中的此类伪影和噪声。尽管EEG是一种廉价的便携式设备，可以与tES设备集成以记录具有合适时间分辨率的神经活动（与fMRI不同），但在同步（在线）tES-EEG设置期间存在固有的生理伪影。
不同的小组提出了复杂的实验设计或要求苛刻的实时计算程序来去除这种伪影，这施加了额外的限制，不易适应临床应用。尽管已经有一些有希望的尝试来克服这一障碍，但在tES同步应用期间成功记录实际皮层活动仍然存在许多挑战。生理活动和tES之间的相互作用也会产生一些伪影[。在成功夹带的情况下，源自刺激的电流（伪影/噪声）和源自神经活动的电流（真实信号）的空间和时间特性在时间和空间上完全相关，因此成功去除相应的伪影在计算上至少非常苛刻，如果不是不可能的话，并且在实时协议中推导EEG/MEG靶点参与的测量将非常困难。尽管其成本、尺寸和较低的时间分辨率，这一限制使闭环tES-fMRI仍然是闭环NIBS神经影像学的主要竞争者之一。
闭环tES-fMRI设置
考虑到闭环tES-EEG系统的局限性和同步tES-fMRI的优势，存在一个通过基于持续脑状态（如活动性/连接性或多变量模式的fMRI生物标志物）优化刺激参数，从而以个体化方法整合tES与fMRI的流程的潜力。由于典型的信号处理方法无法可靠地从记录的在线tES-EEG信号中去除生理伪影，并且需要更多考虑来对在线tES-EEG刺激伪影进行去噪，因此，这里我们仅关注在线tES-fMRI系统。图3可视化了该流程，并显示了一个实时闭环tES-fMRI系统的示例。
图3：在实时闭环方法中整合tES与fMRI的过程（闭环tES-fMRI）
(1) 同步tES-fMRI从对最佳tES参数的先验期望开始。
(2) 根据感兴趣的临床/行为结果及其相应的神经认知功能选择靶点。从预定义的靶点提取平均BOLD信号。
(3) 为了测量持续的脑状态（例如，额顶连接性），使用锥形滑动窗口对BOLD信号进行分段，并使用皮尔逊相关系数（r）计算每个分段中额顶感兴趣区域（ROI）提取的BOLD信号之间的动态相似性。
(4) 使用这些相关系数的Fisher Z变换来测量动态功能连接性（FC），即额叶和顶叶ROI时间序列之间的动态相关性被定义为当前脑状态随时间变化的模型。
(5) 将提取的测量值与期望值进行比较，并将相应比较的结果输入优化算法。
(6) 确定最佳刺激参数，以通过在定义的参数搜索空间（例如，优化注入电流频率的一维搜索空间或同时优化相位差和频率的二维搜索空间）中最大化目标函数来最小化持续FC与期望值之间的差异。
(7) 用最佳刺激参数更新刺激设备进行下一轮，并且该循环持续进行直到达到预定义的停止标准。tES 经颅电刺激，fMRI 功能磁共振成像，BOLD 血氧水平依赖。
第一步，tES作为一种干预措施，将与fMRI数据采集同时进行，以调节特定的脑靶点。可以提出两种简单的方法：(1) 最大化活动性或连接性：根据预定义的假设确定感兴趣区域或区域间的连接性；然后优化刺激参数以最大化/最小化感兴趣区域或网络连接性的激活，(2) 最大化与期望图谱的相似性：除了优化感兴趣区域的激活或连接性外，还可以最小化当前脑状态与预定义期望脑图之间的差异。这里提供的反馈并不提供已达到的激活或连接性变化，而是将预定功能图与当前脑状态之间的可能性输入控制器。每一次迭代获得的当前脑状态都会与期望图谱进行比较，随后控制器接收误差信号，因此优化算法的主要目标是调整刺激参数，使其与预设的脑状态一致。期望的功能图谱可以基于先前 fMRI 研究产生的激活图、功能/解剖图谱，或者个体层面的方案（例如功能定位任务、个体层面分区）来定义。
为了提供第一种方法的一个例子，我们选择了执行控制网络内的额顶连接性作为应由注入电流调节的目标。在线提取感兴趣节点内体素（例如，额叶和顶叶皮层中的球体）的平均时间序列。接下来，为了对大脑建模，在滑动窗口中（例如，步长为一个TR）使用皮尔逊相关系数（r）计算时间序列之间的动态功能连接性，并采用 Fisher Z 变换对高度偏态的相关分布进行正态化。在每个步骤中为滑动窗口内的时间序列确定“z”值，以生成适合于随时间变化的脑状态建模（额顶连接性）的度量。优化算法（作为控制器）通过定义的参数空间中的系统搜索过程来调整刺激参数，以最大化额顶连接性。最后，根据控制信号命令，将更新下一轮刺激的刺激参数。
这种范式应通过实验进行测试，以识别设计的潜在混淆因素。我们之前进行了一项系统综述，以提出同步tES-fMRI实验的清单。我们在2022年4月底更新了我们的系统综述，发现目前所有可用的tES-fMRI研究中，没有一项使用闭环脑刺激方案。最近，在我们的团队中，我们测试了一个在线闭环实时方案，并在一个试点研究中调查了该系统的初步可行性和适用性。在该研究中，我们描述了如何设计和执行一项旨在调节额顶网络的闭环tES-fMRI研究。我们讨论了与伪影、电极温度和在线优化算法相关的挑战。初步结果为两名参与者的闭环tES-fMRI的安全性、噪声控制和可行性提供了合理的证据。由于闭环tES-fMRI尚处于起步阶段，要使其成为临床试验的有效治疗选择，还需要克服一些挑战，而该领域原则上非常重要，并可能在未来导致该干预措施取得重大进展。
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第七届定量磁敏感成像（QSM）数据分析班（南京，6.12-14）
闭环tES-fMRI系统的挑战
闭环tES-fMRI的主要技术和方法学挑战包括：
1.时间安排：根据图3中提出的流程，为了检测刺激对神经靶点的影响，这种影响在滑动窗口的时间尺度上应该足够大才能被检测到。因此，应根据目标脑区观察到的动态响应的时间分辨率来选择窗口持续时间和滑动持续时间。此外，应收集的数据量（数据收集持续时间）与刺激效应有关；效应越小，需要的数据就越多。此外，为避免残留效应而在迭代之间所需的清洗期持续时间使情况变得相当复杂。
2.HRF延迟导致的时间延迟：尽管fMRI工具已被用作同步tES-fMRI研究中脑状态的标志物，但BOLD对诱导电刺激的特定时间特征仍不清楚。血流动力学响应的时间滞后导致闭环系统中反馈传递的时间延迟。由于BOLD信号相对于其反映的神经活动而言缓慢且延迟，因此在定义图3中定义的优化算法中的滑动窗口开始时间时应考虑此时间延迟，如引文[23]所建议。
3.计算延迟：在闭环rtfMRI系统中，反馈信号的采集和计算延迟会叠加到固有的血流动力学响应上。然而，最近发表的用于分析rtfMRI数据的论文显示，所有具有广泛实时去噪功能的fMRI处理都可以在几秒钟甚至不到1秒内完成，以保持实时数据处理的速度足以避免相关延迟的累积。
4.刺激的即时脑反应与后效应：设计tES-fMRI试验的一个重要问题是感兴趣的机制时间线。tES对皮层兴奋性的影响可分为即时（在线）脑反应与后效应（离线），例如，突触效能的持久变化。这些效应可以根据刺激和神经影像的时间顺序进行靶向和记录：同步与连续刺激和记录。在线刺激方案试图通过同步成像范式测量tES的即时效应，而具有后续成像的离线方案则旨在测量后效应。在线和离线效应可以提供关于刺激反应中脑过程和认知功能的不同但相关的信息。在线效应利用了对脑状态的实时监测，同时刺激诱导脑活动的变化。这可能有助于根据刺激的效应提高刺激的精度（例如，刺激调节在线运动学习。然而，考虑到tES的状态依赖性，tES应用期间背景神经激活的水平会影响刺激结果。由于tES不直接诱发动作电位，而是调节自发皮层活动，这也取决于动态脑状态，因此量化tES的在线效应是复杂的，并且可能难以显示BOLD信号的同步变化。离线方案涉及持续超出刺激的神经活动改变，并被标记为后效应。尽管离线方法降低了复杂性水平，但它可能会增加对tES反应的变异性，因为它可能消除由持续刺激的时间累积效应引起的脑状态改变的动态。目标参与动态的同步改变无法通过离线tES-fMRI试验进行测试，而动态变化可能不是问题，而是可以通过在线tES-fMRI方法加以考虑的一个因素。
在线（同步效应）和离线（即时后效应）方案均可用于闭合大脑与刺激参数之间的环路。在在线闭环系统中，刺激参数在tES应用期间根据持续的脑状态在扫描仪内进行迭代和自动优化，而在离线闭环系统中，即时脑反应（刺激结束后）用于更新刺激参数空间。然而，在离线方法中闭合环路可能很困难，因为大脑需要再次受到刺激，并且相应的无刺激间隔可能会导致非线性动态，而在线刺激参数可以以闭环方式改变，这将是有利的。与一般情况下“一刀切”的开环系统相比，闭环系统通过在线或离线方式使刺激参数适应脑功能动态，从而提供增强的参数选择，并允许我们根据脑功能调整刺激参数，这本身就具有临床价值（例如，可以使用具有优化刺激参数的个性化tES来减少患者在一天中任何时候可能经历的瞬时渴求或自杀意念）。
在线方法追踪潜在的脑功能，并根据持续的内源性脑活动实时触发tES。因此，如果感兴趣的脑状态动态变化具有缓慢的频率，并且可以通过具有有限时间分辨率的BOLD信号检测到，则在线闭环系统是有用的。在线闭环系统也具有临床价值。它考虑了患者的状态（例如，暴露于药物线索时经历渴求期间的脑功能），使刺激参数适应当前的脑状态，并且能够在每次迭代中观察到对自适应刺激的反应。一种可能的情况是，优化的刺激参数将有助于达到期望的脑状态。通过优化的刺激参数达到的临床期望的脑状态有望作为持久的后效应保留下来（正如Nitsche和Paulus表明在线效应和后效应的方向性是相同的），并将随着优化tES的多次会话而累积。据我们所知，到目前为止，只有一个实际的闭环tES-fMRI研究可用[引文23]。那项单一的成功试验使用了快速的在线反馈和对即时tES效应的迭代评估，但没有报告持久的离线效应。多个正在进行和未来的闭环tES-fMRI试验将带来更多的经验证据来应对这一挑战。
5.基于任务的fMRI设计：在基于任务的数据收集中，参与者在刺激会话期间执行的任务可以改变大脑状态，从而改变刺激效果。因此，为了优化参数以提高tES的疗效，任务选择至关重要。任务设计应激活与希望靶向的期望大脑状态相关的脑区。在任务执行期间，应尽量减少疲劳或学习效应，包括可能导致BOLD响应显著降低的适应或习惯化。任务参数的优化也可以以闭环方式进行，正如Lorenz等人建议的那样，以最大化持续大脑活动与目标大脑状态之间的相似性。应该注意的是，在基于任务的范式中，需要进一步考虑任务和tES的同时效应。分离刺激和任务效应并非易事——改变可能是由tES直接引起的，也可能是由tES引起的任务表现变化间接引起的。事实上，任务表现也可以用作闭环中的结果测量。然而，本文的重点是基于大脑活动的闭环，而不是行为。
6.静息态fMRI设计：静息态fMRI也可用于模拟当前的大脑状态。然而，由于tES不直接诱发动作电位，在闭环系统的每次迭代中，与任务执行相比，量化tES在静息状态下的在线变化可能更具挑战性。在静息态fMRI（尤其是BOLD fMRI）期间，与tES调制的任务诱发BOLD响应相比，BOLD响应似乎较弱。考虑到静息态fMRI的固有波动以及尤其是在闭环系统每次迭代的短时间数据记录期间缺乏一致信号，在无任务实时BOLD-fMRI期间检测大脑状态变化以优化刺激参数将是复杂的。在设计稳健且敏感的fMRI实验以捕获在线tES效应时必须格外小心。
7.外周tES机制：感觉调节（例如，颅神经、视网膜、前庭器官、三叉神经）也可能由于对大脑外周输入的有意识感知或潜意识处理而对大脑活动产生影响，并可能开启通过外周输入间接调节大脑的可能性。因此，同时刺激感觉器官或颅神经可能会使优化算法解释刺激引起的大脑活动改变变得复杂。这种复杂性是经颅刺激方案中的一个普遍问题，不仅限于闭环系统或tES。然而，它可能会影响优化结果的解释，因此考虑这些影响是相关的。尽管需要更多的研究来阐明tES效应在多大程度上是由经颅通路或其他作用机制介导的，但这种外周刺激效应可能不是tES反应的主要驱动因素。
8.固有脑振荡：由于采样率的限制，这种方法在适应波动，特别是自发活动的相位方面具有挑战性，这限制了对BOLD信号较慢振荡的研究。神经元振荡的相位、频率和幅度可以改变局部或全局脑状态，从而改变tES干预的即时脑反应和随后的后效应。为了更好地理解tES改变脑振荡的可能机制，考虑动物研究也可能有所帮助。例如，非人灵长类动物的单细胞记录显示，tES（特别是tACS）以剂量依赖的方式影响脉冲时间，即通过增加细胞外电场强度，更多的神经元被夹带到刺激频率。脉冲时间依赖性夹带改变了潜在的脑振荡，这可以为我们提供关于脑区之间通信的信息。此外，将EEG和fMRI集成到混合同步采集中（尽管技术上要求很高）可能潜在地提供关于BOLD信号和特定振荡之间关系的信息。
9.响应变异：试验间变异性（重测信度）需要小于感兴趣的效应（刺激参数对脑功能的影响）。与小效应量相关的测量误差会影响优化算法。因此，为了在个体水平评估闭环tES-fMRI的疗效，应进行功效分析，以确保所选实验方案具有足够的功效来测量给定的效应量，例如，通过考虑每次优化迭代有足够数量的图像记录，或汇总多轮数据，或足够数量的迭代来确定最佳参数。
10.信噪比（SNR）：刺激与成像磁体线圈之间的干扰可能导致假阳性检测并降低信噪比，这将使得难以准确记录感兴趣的神经靶点。随着MRI技术的进步以及进入MRI扫描仪室的电缆具有更好的射频屏蔽，尽管据报道由于tES电极的存在导致绝对MR信号降低（信号强度降低11%），但并未检测到tES电极对下方脑区信噪比的显著影响。
11.脑状态测量：fMRI衍生测量在模拟当前脑状态方面的潜力日益受到关注。然而，在实时tES-fMRI系统中为闭合反馈回路找到可靠、灵敏和准确的测量方法具有挑战性。这需要一个状态依赖的fMRI信号，该信号 (1) 能够随时间准确且可重复地测量，(2) 受诱导电流的影响，(3) 能够预测刺激结果，(4) 能够通过迭代优化的刺激参数快速反映目标脑区的改变（靶点的调制），以及 (5) 能够反映具有临床相关性的表现，这并非易事。
12.参数搜索空间：在选择刺激参数搜索空间时，应回答两个重要问题。(1) “应优化哪些参数？” 在tES应用期间可以优化不同的参数，例如注入电流的强度、频率和相位差，刺激电极的选择或刺激持续时间。选择要优化的参数可能很复杂。(2) “每个参数的搜索空间应该多大？” 可能的范围（基于干预的安全性和耐受性）太大，无法对每个参数进行筛选，例如，频率为0.1 Hz至kHz，相位为0-359度，电流强度为0.5-4 mA。探索所有可能性会导致冗长且不切实际的测试程序。根据已有的结果，可以将搜索空间限制在合理区域内的微调。在试点数据库中，可以将搜索空间约束在预定义的目标值周围。然而，当无法从先前发表的研究或荟萃分析中获取有关条件的先验信息时，巨大的搜索空间是不可避免的。
13.优化算法：找到一种有效的算法，根据在线生物标志物记录调整刺激参数，以便在合理的时间内找到全局最优解，这是一项具有挑战性的任务。优化算法应鲁棒、快速且易于在实时系统中实现。先前的脑刺激研究表明，贝叶斯优化可以作为优化刺激参数的有用工具。然而，需要注意的是，尽管贝叶斯优化在先前的案例研究中取得了有效性，但在实时方法中生成候选参数所需的计算量可能大得令人望而却步。其他优化方法，如单纯形算法或凸优化方法，可能是具有大搜索空间的闭环系统的候选方法。需要更多的调查和经验证据来确定一种评估候选解决方案耗时较少的有效算法。
14.验证：测试最佳刺激参数是否确实对临床结果产生影响至关重要。与其他临床干预类似，对于闭环tES-fMRI，需要一种系统的、基于经验的方法来评估优化在临床试验中的有效性和实用性。在闭环tES-fMRI之后定义神经生理学、行为学或认知指标对于评估疗效水平是必要的，以便为评估闭环tES-fMRI及其在临床神经科学研究中的应用提供基础。然而，由闭环tES-fMRI系统引起的任何变化都难以测量，因为 (1) 任何效应都可能发生在潜在的移动靶点上（动态变化的脑状态不仅可能由实际刺激引起，也可能由先前的刺激迭代触发，或由功能活动的内在变化引起），（2) 为同步tES-fMRI创造双盲条件并在交叉设计中（当参与者在同一会话中接受主动干预和对照干预时）维持盲法条件至关重要。对照条件可以用不同的方式定义，例如，假tES参数、无优化刺激参数的主动tES，或向控制器发送不代表实际当前脑状态的反馈。需要严谨的设计来根据研究问题在随机临床试验中探索最佳对照条件。
15.基于fMRI的转化精神病学靶点选择：虽然目前尚未在临床精神病学中使用，但闭环NIBS方案具有调节受损的活动依赖性神经回路的潜力（例如，用于指导TMS脑活动反馈的闭环TMS-EEG设置）。然而，正如Taylor等人所建议的那样，当研究侧重于疾病相关因素（例如，药物渴求或消耗）时，fMRI发现的因果解释将是模糊的，对这些相关因素（例如，因果关系、补偿关系或巧合关系）的正确解释对于开发有效的神经调控靶点至关重要。将实时闭环tES-fMRI方案作为精神疾病的治疗选择，通过靶向其神经回路，将需要通过多个层面的实验。在使与该疾病相关的异常神经回路正常化（例如，通过电流调节）后，疾病结果不一定会改善（例如，fMRI生物标志物可能会响应刺激而发生期望的变化，但这可能不反映疾病相关潜在回路的期望变化）。
16.实验性试验应使用闭环tES-fMRI方案验证靶点（生物标志物）参与与疾病特异性神经回路和行为（感兴趣的临床结果）之间的因果关系。
17.持久性和临床考虑：在脑状态依赖性刺激的背景下，闭环系统通过控制信号迭代地改变刺激参数，以达到并维持基于追踪特定脑状态生物标志物并减少与期望状态偏差（即减少误差信号）的预定义脑状态。刺激应足够强大以产生临床变化并持续足够长的时间，以便在大多数临床应用中有意义。正如我们上面讨论的，在某些临床应用中，即使没有持久的离线效应，在线效应也可能非常重要，例如，立即中断侵入性想法或感觉，如自杀/他杀念头或药物渴求，以防止立即发生的后续行为，如自杀或药物使用/复吸。在这些情况下（图4），在使用闭环tES-fMRI数据收集找到最佳tES方案后，可以将得到的最佳个体化参数（例如，刺激强度、相位差、刺激频率）应用于每个人，在连续的多个离线tES会话中进行，或根据需要通过家庭设备在实际应用中用于临床效用。个体化便携式或家庭tES的可行性最近取得了进展，但在线个性化神经调控后使用已识别的个性化方案进行家庭tES的临床适用性应在未来的试验中进行测试。
图4：从闭环个体化到实际临床应用。
从闭环tES-fMRI获得的优化参数的临床效用可以在两种主要类型的后续试验中进行测试。(1) 多会话试验，以测试在线效应是否会转化为在临床环境中具有意义的累积和持久的离线效应，以及 (2) 具有家庭按需使用（例如，当物质使用障碍者在午夜感到高度渴求时）的在线效应（例如，刺激期间渴求的瞬时减少）的试验是否会对临床结果（例如，复吸或过量预防）产生有意义的影响。
根据目前可获得的闭环tES-fMRI的经验证据，在线闭环方法是否会 (a) 在应用期间的即时变化之外引起持久的变化，以及 (b) 如果是这样，这些变化是否足够强大以具有临床相关性，这在经验上仍不清楚。然而，有越来越多的证据表明tES（未经闭环fMRI优化）的持久性和临床意义。闭环tES-fMRI效应的持久性可以基于突触可塑性的参与来讨论，突触可塑性是通过调节神经元膜电位来介导持久效应的推定机制，这已在体外tES研究中得到报道。研究表明，网络活动可以通过一种名为脉冲时间依赖性可塑性（STDP）的机制影响突触效能。STDP表明，tES通过调节目标神经网络中神经元放电率来导致突触变。例如，Schwab等人报告称，STDP可以解释由双位点tACS诱导的刺激后持续的连接性调节。
此外，有支持性证据表明，在其他类型的脑刺激方法中，如深部脑刺激（DBS），使用动态更新刺激参数以响应持续脑反应的闭环策略显示出持久的治疗效果。基本上，所有神经反馈方法也都基于反馈引起突触可塑性变化并因此产生后效应的理念。此外，在非闭环系统中，已经研究了增加tES应用持续时间对持久效应（如早期和晚期长时程增强，即持续超过3小时的改变）的影响。在一些研究中，间隔长达24小时的周期性刺激显示第二次刺激的疗效增强，这表明间隔刺激的累积效应与晚期LTP过程具有相似性，因此弱tES引起了相对较强的突触可塑性累积效应。此外，多疗程tES在刺激结果（如运动技能学习）方面取得了更稳健的进展，这种进展可以在干预后至少持续3个月。最近发表的一项闭环tES研究方案也使用了三期闭环tES-EEG，为处于最低意识状态的人提供患者定制的治疗。然而，值得一提的是，即使获得了最佳的刺激参数子集，也不能保证临床结果会持续足够长的时间以具有临床意义，并且临床相关性确实是一个悬而未决的经验问题。未来的研究将告诉我们闭环tES-神经影像技术系统是否值得付出努力。
闭环tES-fMRI系统的潜力
尽管开发闭环tES-fMRI系统存在上述挑战，但该方法具有独特的潜力，涵盖了从高级神经科学研究工具到精神和神经系统疾病的精准医疗等广泛应用。闭环tES-fMRI的一些益处归类如下。
1.客观优化：闭环tES-fMRI系统不需要参与者进行主观控制大脑的训练（如rtfMRI-神经反馈所要求的）。优化算法根据测量的数据信号自动调整刺激参数（如Lorenz等人[105]所建议）。因此，参与者只需参与任务或处于静息状态。这种基于算法的客观优化消除了学习和指令偏差。
2.情境依赖性偏好：tES可能优先调节已经被激活的脑区/网络，例如，通过特定任务，任务调节的脑区/网络可以从诱导的电场中获得不同的益处。在闭环tES-fMRI系统中对脑状态进行迭代测量，可以帮助根据tES的特异性优化刺激参数，并且刺激参数将根据并发的情境/任务（感兴趣的脑功能）进行更新。
3.个体化参数优化：使用基于个体化生物标志物的最佳参数可能有助于增强刺激的电生理学和行为学效应，减少tES反应的个体间差异，并为识别最佳参数提供个体化方法的潜力（例如，通过根据个体功能图谱应用具有个体主导频率、相位或电极放置的刺激来提高tES疗效，如先前研究报道）。
3.多种测量方法的可用性：fMRI分析可以覆盖整个大脑，并检测和处理各种生物标志物，以模拟对所施加刺激的当前大脑状态（例如，DLPFC与脑岛以及DLPFC与IPL之间的连接性，用于自上而下的调节和额顶叶相互作用，这与施加在DLPFC上的tES有关）。可以将多种测量结果输入优化算法，这可能潜在地增加闭环tES的稳健性。当一个提取的测量中发生错误（例如，低信噪比）时，来自不同来源的关于当前大脑状态的信息可能会有所帮助。在这种情况下，将有另一个相关的测量来指导闭环优化过程，并降低刺激参数调整不准确的可能性。这种多变量生物标志物的潜力不仅应在tES-fMRI中进一步探索，也应在神经科学的其他领域中进一步探索。
4.个体化治疗/精准医疗：先前的研究为个性化脑刺激如何有益于临床试验提供了令人兴奋的概念验证。通过从功能成像（如闭环tES-fMRI系统中的fMRI测量）获得的数据来理解对NIBS的治疗易感性，将有助于开发针对精准医疗和个性化非药物治疗的患者定制tES策略。为每个个体定义的优化参数可能潜在地用于扫描仪外部，甚至通过便携式tES设备用于家庭环境。闭环tES-fMRI在临床应用中的成功将在很大程度上取决于基于大脑的生物标志物的开发，以将观察到的短暂刺激效应转化为患者的可持续康复。仍然需要长期的纵向研究来验证相应的假设。
转化精神病学中的闭环tES-fMRI
fMRI通常被用作一种非侵入性神经影像技术，用于探索不同精神疾病的神经病理机制。fMRI研究表明，与典型发育个体相比，精神疾病会改变多个功能网络。数百项研究报告了精神疾病中行为和fMRI测量之间不同程度的关系，试图为神经调控干预引入靶点。我们最近的系统综述显示，截至2022年11月，已发表了275项tES-fMRI研究/试验（92项同步tES-fMRI试验）。189项tES-fMRI研究招募了健康参与者，而多项tES-fMRI研究针对精神疾病，包括精神分裂症（n=8）、抑郁症（n=6）、双相情感障碍（n=1）、甲基苯丙胺使用障碍（n=4）、尼古丁使用障碍（n=3）、酒精使用障碍（n=1）、赌博障碍（n=1）、ADHD（n=1）、纤维肌痛（n=2）、高特质焦虑（n=1）、创伤后应激障碍（n=1）、主观认知下降（n=1）和轻度认知障碍（n=5）。例如，一项对精神分裂症患者在前额叶皮层进行30分钟tDCS的随机双盲假刺激对照试验显示，与假刺激组相比，主动刺激组工作记忆表现的改善与阳极下方内侧额叶皮层激活增加之间存在显著相关性。主动刺激组执行功能的改善与前扣带皮层活动减少相关，并为改变额叶皮层活动和在精神分裂症中发挥促认知作用提供了一种潜在的新方法。在另一项研究中，对一组轻度认知障碍参与者的左侧额下回皮层施加阳极tDCS，对认知和脑功能产生了有益影响。在该研究中，tDCS效应导致静息态异常网络构型的正常化和任务表现的改善。对一组甲基苯丙胺使用障碍参与者的DLPFC施加20分钟tDCS也显示线索诱导的渴求显著减少，并且这种减少与tDCS诱导的大规模脑网络中静息态和基于任务的功能连接性的改变相关。
然而，尽管从开环/非优化tES-fMRI范式中获得了有希望的结果，但随机临床试验显示出不一致的治疗结果，个体间差异较大，并且临床试验显示，即使采用相同的干预方案，不同参与者的结果也存在异质性。采用针对患者特定设置的更个性化的治疗方案，可能最大限度地提高脑刺激方法的临床疗效，并推动精神科神经调控向前发展。闭环tES-EEG试验也显示出有希望的结果（例如，概念验证研究，如最低意识状态下的tDCS-EEG[165]和癫痫），这为闭环tES试验（如闭环tES-fMRI）增加了临床价值。
闭环tES为精神症状提供精准医疗工具的承诺对于将非侵入性脑刺激方法确立为一种可行的治疗方法也很重要。在这方面，未来的闭环tES-fMRI方案有潜力为精神病学个性化治疗的发展开辟一条创新途径。fMRI已被用作监测tES同步效应的工具，具有合理的准确性和可靠性。同时，在充分采集和处理的情况下，fMRI信号在临床应用中（例如，常规用于术前定位和脑功能定位）被认为是足够可靠和稳定的。使用tES和fMRI的转化精神病学是一个迅速扩展的领域，至少应考虑将闭环tES-fMRI应用于精神病学的两个方向：(1) 将临床概念转化为在闭环tES-fMRI方法中“可兴奋”和“可测量”的生理信号，以及反过来，(2) 将闭环tES-fMRI系统的生理效应转化为临床应用。第一个方向（从临床到闭环刺激）将有助于更好地理解疾病的神经基础，而另一个方向（从闭环刺激到临床实践）将侧重于患者的益处和精准医疗。最近批准的一项TMS方案表明，fMRI是未来临床试验中可能发挥重要作用的个体化TMS的新金标准。SAINT是FDA批准的用于重度抑郁症（MDD）的神经调控系统，它使用fMRI数据准确确定DLPFC调制的个体刺激靶点。这种fMRI指导的TMS在治疗78.6%的MDD患者方面是有效的。这种基于fMRI的方法可能进一步为个体化tES干预提供新的见解。因此，fMRI脑状态触发的闭环NIBS设置有潜力使精神科医生在不久的将来能够以合理的时间和空间分辨率干预持续的脑活动，以优化临床结果。
临床人群中闭环tES-fMRI的概念性示例
在此，我们描述了一项闭环tES-fMRI研究设计，以总结该系统在神经或精神疾病中的应用。在图5中，阐述了在闭环tES-fMRI设计中从选择刺激靶点（顶部）到临床结果（底部）的路径。该路径包括以下主要步骤：
a. 功能靶点：许多神经和精神疾病（例如，耳鸣[170]、偏头痛[171]、多发性硬化症[172]、精神分裂症[173, 174]、抑郁症[175, 176]、焦虑症[177, 178]、强迫症（OCD）[179]和成瘾[180]）都报告了执行控制网络（ECN）功能的异常，研究表明经颅电刺激（tES）方法适合调节ECN及其与大脑其他部分的连接，特别是在额顶连接性方面。因此，额顶同步是一个候选靶点。
b. 刺激器：受先前额顶同步研究的启发，theta（4-8 Hz）频率范围内的tACS（作为第一次迭代的初始值）被认为是一种有前景的干预措施，用于诱导额叶和顶叶区域之间的同步脑振荡。为了调节额顶同步，双位点高清晰度（HD）电极可能适合靶向ECN中的额叶和顶叶节点。第一个刺激位点可以根据报告右侧DLPFC在执行功能中起重要作用的研究来确定。中心坐标将是EEG 10-20国际系统中的F4，四个周围电极（F1、F5、AF3、FC3）将放置在F4周围，从而形成一个中心位于右侧DLPFC上方的4×1蒙太奇。放置另一组4×1电极的第二个刺激位点将根据连接到右侧DLPFC的顶叶脑区来定义，该脑区通过fMRI使用激活感兴趣认知过程的任务（例如，如[21]建议的物质使用障碍参与者组中的药物线索反应性任务）获得。刺激靶点在图5b中用圆圈表示（圆圈颜色代表作为刺激靶点的额叶（棕色）和顶叶（紫色）区域）。
c. 脑状态测量：从预定义的靶点提取生物标志物。从额叶和顶叶靶区提取的BOLD时间序列之间的功能连接性（FC）（即相关系数）可以被视为这样一种测量。这种FC可以在刺激应用期间或刺激块结束后立即（在静息态或基于任务的fMRI记录期间）测量。优化算法（例如，贝叶斯或多重优化）将为每个个体的每次优化迭代确定刺激靶点的最佳刺激频率和相位差（刺激的最佳参数对于每个刺激位点可能具有不同的值，如[189]所建议），以增强额叶和顶叶区域之间的功能连接性（通过最大化连接性或最小化持续状态与期望值之间的差异）。预计通过调整刺激参数，生理状态参数将更接近目标值。
d. 行为/认知结果：提取的fMRI测量应能解释干预引起的行为/认知变化的显著方差，理想情况下，实际脑状态可以被确定为反映了传达干预对行为结果测量的因果效应的中介变量。在对一组物质使用障碍参与者应用额顶tES的情况下，药物渴求或认知任务的表现可以作为行为和认知结果，并且额叶和顶叶区域之间的FC预计与这些行为/认知结果显著相关。然而，这种关系/相关性可能并非总是线性的；已经描述了测量的脑状态与行为或认知结果之间的非线性关系。
e. 临床结果：预计靶点参与测量将直接或间接（通过行为/认知结果在复杂的因果链中介导，如引文[190]所建议）有助于临床结果，例如戒断。例如，作为脑状态测量（如c部分所定义）的额顶连接强度与药物渴求和消耗相关。
图5：示例性功能神经影像指导的干预开发路径
以在闭环tES-fMRI系统中通过tES干预药物成瘾中的额顶同步为例，说明了从干预（顶部）到临床结果（底部）的路径。
结论
在本研究中，我们回顾了在实时闭环方法中将NIBS与神经影像数据（特别是tES和fMRI）相结合的新兴概念。总而言之，在一个可以帮助根据个体化实际脑状态和期望目标值加速剂量滴定的闭环脑刺激系统中，需要定义和参数化两个主要模型：(1) 将脑信号记录与生物标志物和临床/行为结果联系起来的脑模型，以及 (2) 将刺激的作用机制及其参数联系起来的刺激模型（图1）。随着软件创新以提高分析和优化质量以及硬件创新以使传感器和刺激器更可靠、有效和准确的进步，模型参数和这两个模型之间的循环可以得到优化。尽管认识到闭环方法的潜在益处，但仍有一些挑战需要克服，这些挑战已在文中讨论。闭环tES-fMRI在临床试验中以及最终在临床实践中对患有精神或神经系统疾病的患者的适用性，关键取决于 (1) 识别经过验证的靶点参与和治疗反应生物标志物，以模拟与行为和临床结果相对应的实际脑状态，以及 (2) 基于不断增长的tES-fMRI研究，扩展我们对模拟模型及其参数的理解。实验性闭环tES研究有潜力扩展关于脑模型和刺激模型的知识。研究人员、临床医生和行业之间的多中心国际合作可以帮助协调建立闭环tES-fMRI设备、数据收集/共享平台和优化算法的协议，以共同解决这个复杂的难题。尽管这种方法是为tES开发的，但它对所有允许快速适应的干预措施都具有潜在的适用性，包括其他脑刺激方案，例如TMS或经颅超声刺激（TUS）与同步fMRI或其他模式（如EEG）的组合，或局部药物治疗干预。我们希望本文能为这种多学科合作伙伴关系提供一个路线图。
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