血栓性微血管病(TMA)是一种病理诊断,表现为内皮损伤和血管闭塞,通常伴有管腔内血栓形成。临床上,急性TMA的特征是微血管病性溶血性贫血(MAHA)——红细胞通过血栓性或闭塞性血管的机械性破碎——和消耗性血小板减少症。组织损伤是源于缺血和炎症,可导致器官损伤和潜在的多器官衰竭。明确的组织学病变和临床表现可以视作是几种不同疾病病因的结果。因此,临床术语TMA泛指具有这些特征的一组异质性疾病。
血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)传统上被视为主要的TMA综合征。然而,在临床实践中,TMA更常与感染、妊娠、自身免疫性疾病或恶性高血压等共存疾病有关。在任何情况下,TMA都与显著的疾病严重性和死亡率有关,需要紧急评估。因为治疗策略不同,所以准确识别潜在的疾病过程至关重要。
TMA的特征性临床表现是MAHA和血小板减少症。提示MAHA的实验室检查结果包括:外周血涂片见破碎细胞、网织红细胞计数升高、间接胆红素升高、血清结合珠蛋白降低以及血清乳酸脱氢酶水平升高。因为溶血通常不是免疫介导的,所以直接抗球蛋白(Coombs)试验阴性。值得注意的是,MAHA和血小板减少症的临床表现并不普遍。个体特征各不相同,甚至在缺乏血液学异常的情况下因组织活检才被诊断的TMA。在亚急性或慢性TMA中尤其如此,这可能代表一个冒烟或先前活跃的过程。
全面的病史和体检对于确定共存背景、家族史和药物暴露非常重要。然而,仅依据临床特征不能可靠地鉴别TMA的病因。例如,尽管腹泻通常与志贺毒素相关HUS(ST-HUS)有关,而神经症状通常与TTP有关,但是这些表现也可能发生于其他病因所致的TMA。此外,TMA在共存背景下的发作并不排除TTP或HUS,后者通常在感染或妊娠等潜在触发因素后发生。
图1. TMA诊断方法概述。如果怀疑TMA,评估器官损伤的症状,并根据病史和临床表现酌情进行特定的临床检测。如果快速可识别的原因尚不清楚,需进行广泛的临床检测,以确定导致TMA的潜在病因。ADAMTS13 和基因检测需要时间,不应延误初始治疗。常见的快速可用检测有助于缩小鉴别诊断范围。PLASMIC 评分可用于评估 TTP 的风险并指导在适当情况下使用经验性TPE。应考虑尽早转诊至具有管理 TMA 专业经验的中心。如果 TMA 的病因不明或初始治疗后未改善,在排除感染后可考虑经验性使用 C5 抑制剂治疗。在等待补体基因检测结果并监测反应的同时,考虑进行3 ~ 6个月的经验性治疗。注:ADAMTS13,具有血小板反应蛋白1型基序的解整合素和金属蛋白酶,成员13;ANA,抗核抗体;ANCA,抗中性粒细胞胞浆抗体;APS,抗磷脂抗体综合征;BNP,脑钠肽;CAPS,灾难性APS;CBC,全血细胞计数;CM-HUS,补体介导的HUS;CT,CAT扫描;DGKE,二酰甘油激酶E;DITMA,药物诱导的TMA;dsDNA,抗双链DNA;ECG,心电图;EEG,脑电图;ENA,可提取核抗原面板;HSCT,造血干细胞移植;HTN,高血压;HUS,溶血性尿毒症综合征;LDH,乳酸脱氢酶;MMA,甲基丙二酸;MRI,磁共振成像;尿PCR,尿蛋白-肌酐比值;RF,类风湿因子;SLE,系统性红斑狼疮;STEC,志贺毒素大肠杆菌;TPE,治疗性血浆置换。
图1提供了TMA的临床评估、诊断注意事项和疾病特异性治疗方法的概述。急性肾损伤(AKI)是TMA常见和显著的特征,但约40%的病例也伴有其他器官受累。可能会出现神经系统并发症,包括中风和癫痫发作,以及心脏、肺和胃肠道并发症。TMA的诊断评估通常需要广泛的检查,但如表1所示,某些基本检测可以帮助指导评估并为初始治疗提供信息。例如,在弥散性血管内凝血(DIC)中,可预期出现凝血时间延长的标志物,如部分凝血活酶时间(PTT)和凝血酶原时间(PT)延长以及纤维蛋白原水平降低,但在TTP和HUS中则不会出现这种情况;而严重血小板减少(血小板计数<30×10⁹/L)在 TTP 中常见,但在 HUS 中则不常见。
表1. 成人TMA的临床鉴别。本表旨在比较所列TMA综合征的常见实验室结果,但这些结果并不确定。疾病特异性诊断结果对于确定诊断是必要的。注:向上箭头表示增加,向上箭头越多表示增幅越大;向下箭头表示减少,向下箭头越多,意味着下降幅度越大;侧箭头表示模棱两可;PCR,蛋白-肌酐比值;PT/aPTT,凝血酶原/活化部分凝血活酶时间;SCL70,抗拓扑异构酶I抗体;BP,血压;CM-HUS,补体介导的HUS;ST-HUS,志贺毒素相关HUS;APS,抗磷脂综合征;PLT,血小板计数;Scr,血肌酐。
应根据临床表现考虑对特定情况的评估。腹泻患者应送粪便标本进行培养和志贺毒素免疫测定。严重肾功能不全的患者应进行血清学检测,以评估是否存在重叠的肾小球疾病。患有不明原因TMA的儿童应检查同型半胱氨酸、蛋氨酸和甲基丙二酸水平,以筛查钴胺素C缺乏症,并应考虑进行基因检测,以评估二酰基甘油激酶E、甲基丙二酸和同型半胱氨酸C基因的罕见变异。
由于TTP的临床紧迫性,所有对TMA没有明确解释的患者都应该接受ADAMTS13活性水平和抑制剂的检测。PLASTIC评分是作为一种临床预测工具开发的,用于在等待ADAMTS13检测结果的同时帮助评估TTP的概率,ADAMTS13的检测结果可能需要几天到几周的时间才能返回。PLASMIC 评分由七个部分组成:1)血小板计数<30×10⁹/L;2)存在MAHA;3)无活动性癌症;4)无实体器官或造血干细胞移植史;5)平均红细胞体积<90fl;6)血清肌酐<2mg/dl;7)国际标准化比值(INR)<1.5。该评分越高,出现TTP的可能性越大。PLASMIC 评分并非在所有情况下都可靠,也不能替代ADAMTS13检测,但它可以辅助临床医生判断是否进行TTP的经验性治疗。
尽管最近取得了进展,但目前还不能对补体异常引起的TMA进行快速和明确的诊断检测。在专门的中心可以检测补体基因变异或旁路途径中的调节功能异常,但检测结果通常需要几周的时间才能返回,因此可能无法确定所有受益于治疗的患者。C3和C4的检测既不敏感也不特异。血浆中可溶性C5b-9和Bb因子可以用市售的酶联免疫吸附试验进行检测,这可能有助于鉴别补体介导的TMA和其他TMA综合征。然而,这些检测的可靠性尚未在所有队列中得到证实。这些血浆生物标志物的局限性并不完全令人惊讶,因为补体介导的TMA涉及细胞水平的补体激活,所以不一定影响血浆中的补体成分。补体调节因子(如补体H因子(FH))中的大多数相关突变导致与内皮细胞的结合缺陷,而不是血浆中的缺陷或损伤。目前正在研究旨在更好地评估细胞表面补体活性的先进的新检测方法,这需要在常规使用前进行验证。
组织学仍然是TMA诊断的金标准,由于肾脏经常受累,因此它通常是活检的主要部位。肾脏急性和慢性TMA的组织学特征见图2。肾活检的实用性受到其无法从形态学上鉴别导致TMA的潜在病因的限制。由于血小板减少症、尿毒症和高血压,肾活检也可能增加TMA患者出血的风险。尽管如此,活检可用于确定诊断、评估共存过程并提供预后。当血液学异常很轻微或不存在时,如慢性TMA,活检也是必要的。
图2. 肾脏急性和慢性TMA的组织学特征。(A-D)显示急性TMA改变。(A)动脉/小动脉壁存在破碎的红细胞(HE染色);(B)小动脉纤维素样坏死伴无血缺血性肾小球(HE染色);(C)肾小球袢腔内纤维蛋白血栓伴红细胞碎片(HE染色);(D)电镜显示肾小球内皮下电子透亮区增宽和内皮细胞肿胀,并失去内皮窗孔。(E-G)显示慢性TMA改变。(E)萎缩小管甲状腺化伴带状皮质瘢痕形成(HE染色);(F)动脉和小动脉壁内膜增厚(HE染色);(G)电镜显示内皮下电子透亮区增宽伴肾小球基底膜重塑。
TTP和HUS被认为是血液学急症,因此不应该推迟经验性治疗。为了加快诊断和治疗,通常需要尽早转诊到有专门从事TMA治疗的专家的中心。在更有可能是TTP的情况下,应开始治疗性血浆置换(TPE)和大剂量皮质类固醇。或者,对于有家族史的患者、严重肾功能障碍的患者和在共存背景下治疗后没有迅速改善的TMA病例,应考虑补体介导的HUS(CM-HUS)。在这些情况下,应在等待进一步补体检测的同时开始使用C5抑制剂进行经验性治疗。
TTP的发生是因为血浆ADAMTS13酶的活性不足所致。ADAMTS13由血管内皮细胞分泌,能裂解vWF多聚体。如果不被裂解,超大型vWF多聚体会引发血小板过度聚集,进而导致小动脉和毛细血管中形成富含vWF血小板的血栓。免疫介导的TTP是由直接针对ADAMTS13的获得性自身抗体导致的,在临床最为常见,占90%以上的病例。遗传型TTP多见于儿童,与ADAMTS13的基因突变有关。TTP是血液学急症,如果不加以治疗,与90%以上的死亡率有关。经典的五联征:血小板减少症、MAHA、神经系统异常、肾功能不全和发热,仅见于少数TTP患者,这些特征并不是TTP特异性表现。与其他病因的TMA相比,TTP通常导致更严重的血小板减少症和不太严重的肾功能不全。不到10%的患者需要透析治疗。在有TMA特征的患者中,血小板计数<30×10⁹/L和血肌酐<2.26mg/dl(200umol/L)可以预测TTP。
图3. TTP肾脏组织学特征。(A)大多数肾小球毛细血管腔被均匀的嗜酸性血栓堵塞。TTP中肾小球毛细血管血栓形成的程度是可变的;然而,它通常是轻微和分布不均的(HE染色)。(B)血管极被大血栓堵塞。肾小球毛细血管壁增厚;然而,肾小球毛细血管管腔是通畅的(Masson染色)。
ADAMTS13活性<10 IU/dl可以确诊TTP,但当ADAMTS13活性>20 IU/dl时应立即考虑其他诊断。ADAMTS13活性在10~20 IU/dl之间被认为是临界值,可见于TTP或其他病因的TMA。应在TPE或使用任何血液制品前送检ADAMTS13,因为这些措施会影响ADAMTS13检测结果。一些中心还将冷冻TPE前采集的样本,以防需要进一步的功能测试。
TPE是TTP治疗的里程碑,其可以补充ADAMTS13和清除自身抗体。先天性TTP,血浆输注可能足以替代ADAMTS13缺乏。对于免疫介导的TTP,推荐在TPE治疗的基础上联合糖皮质激素和利妥昔单抗治疗,以减少自身抗体的产生。TPE和糖皮质激素联合治疗提高了生存率,将死亡率降至<10%。随后的研究表明,在难治性病例和有限的复发中,增加利妥昔单抗治疗可将临床反应提高80%。卡普赛珠单抗(caplacizumab)是一种新型抗vWF的人源化免疫球蛋白片段,可以抑制vWF多聚体与血小板之间的相互作用。它的使用与早期疾病复发的减少有关,并得到了共识指南的推荐。重要的是,普赛珠单抗不会影响TTP的根本原因,因此必须与上述治疗结合使用。
HUS最初的特征是TMA,具有血小板减少症、MAHA和严重肾功能不全的典型三联征,其首次在腹泻疾病后的幼儿中被描述。产生志贺毒素的微生物感染后来被认为是这种“典型”形式,而没有前驱腹泻疾病的HUS病例则被称为非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)。现在已经认识到补体旁路途径的异常在aHUS发病机制中起到核心作用。CM-HUS术语可能比aHUS更受青睐,因为它提示了疾病机制和治疗策略。然而,在命名上没有共识,术语aHUS、CM-HUS和CM-TMA在文献中可以互换使用。在此,使用CM-HUS这一术语来指代aHUS。
图4. CM-HUS病理特征。(A)“无血”肾小球,肾小球毛细血管壁增厚,系膜区与毛细血管混合(HE染色);(B)肾小球系膜区纤维样外观,基底膜也可见局灶双轨,毛细血管内存在少量多形核白细胞(PAS染色);(C)部分肾小球毛细血管丛被嗜酸性无细胞物质浸润,这种改变常被称为纤维素样坏死,管腔内也有血栓形成(HE染色);(D)在一名5岁男孩的肾切除标本中,小叶间动脉可见明显的环状内膜细胞增生,该患儿患有严重高血压。
补体系统是固有免疫的核心组成部分,由血浆和细胞表面结合蛋白网络组成。它通过发起炎症反应,标记病原体以被吞噬细胞清除,并通过膜攻击复合物直接裂解病原体细胞膜来应对入侵的微生物。补体也调节适应性免疫系统,促进受损细胞和免疫复合物的清除。补体级联的第一步是活化C3,通过以下三条途径中的一条:经典途径、凝集素途径或旁路途径。这些途径汇聚成终末通路,激活C5并形成C5b-9膜攻击复合物。
经典途径和凝集素途径需要补体与免疫球蛋白或病原体细胞表面相互作用。旁路途径(AP)的独特之处在于,它通过一个被称为tick-over的过程“始终启动”,在这个过程中,自发水解导致血浆中C3的低水平结构性激活。图3描述了AP,并阐述了在生理和病理生理状态下参与驱动和调节AP活性的蛋白质。
图5. 补体旁路途径(AP)在健康和疾病状态下的示意图。补体的AP以一种严格控制的方式通过C3 tick-over“始终启动”。活性C3(H20)与FB和FD相互作用,导致C3转化酶的形成,C3转化酶是一种蛋白酶复合物,可将无活性的C3裂解为C3a和C3b, C3a是一种炎症介质,C3b是一种标记细胞表面的调理蛋白。在病原体表面,C3b与FB、FD和备解素 (P)相互作用,形成表面结合的C3转化酶,产生更多的C3a和C3b,促进炎症反应,并通过正反馈放大循环增强C3b的产生。C3b-调理的病原体被中性粒细胞和巨噬细胞标记为吞噬。C3b还与C3转化酶相互作用形成C5转化酶,C5转化酶将C5裂解为C5a。C5a是一种强效过敏毒素,C5b与C6、C7、C8、C9结合形成膜攻击复合物(C5b-9)。在正常生理条件下,C3b和C5b-9的影响是有限的,因为宿主细胞受到补体活化调节蛋白的保护,包括FH、FI和MCP。这些调节因子使C3b失活并解离C3和C5转化酶。当这一调节过程失调时,如CM-HUS,宿主细胞失去对C3b的保护,导致AP不受控制的激活,从而通过激活膜攻击复合物导致内皮损伤。除了补体调节因子的遗传异常外,C3或FB也可能发生功能获得性突变。此外,可能产生抗FH或FI的自身抗体并分别抑制FH或FI的调节功能。任何这些异常都可能在环境触发后引发不受控制的旁路途径和终末通路激活,从而导致CM-HUS的发展。依库珠单坑和雷夫利珠单抗(ravalizumab)靶向C5的终末通路,抑制C5的裂解。在其他形式的血栓性微血管病中,如与系统性红斑狼疮、硬皮病和妊娠相关,也可能出现AP和终末通路失调,但补体失调在这些疾病中的作用仍在研究中。注:MCP,膜辅助因子蛋白CD46;FB,B因子;FD,D因子;FH,H因子;FI,I因子。
正常情况下,C3 tick-over的影响是有限的,因为宿主细胞受到AP活化调节因子的保护,包括H因子(FH)、I因子(FI)和膜辅助因子蛋白CD46(MCP)。然而,在疾病状态下这一调控过程受到干扰,宿主细胞失去了它们的天然保护,不受控制的AP激活可通过激活末端膜攻击复合物导致内皮损伤,这是CM-HUS的致病标志。肾小球毛细血管床特别容易受到影响,因为其有窗孔的内皮和暴露的内皮下基质,与其他TMA病因相比,CM-HUS的肾损伤通常很严重。
在约40%~60%的CM-HUS患者中发现了可检测的补体异常。已经识别了超过500种补体基因的变异。FH、FI和MCP的遗传性异常导致了这些调节因子功能的缺陷或丧失。C3和B因子的变异被认为是激活突变,导致C3转化酶的稳定或其与调节因子的相互作用的破坏。
超过70%的CM-HUS病例是散发的。相关突变通常是杂合的,外显率不完全。约4%的健康人群可发现与CM-HUS相关的补体基因突变。即使在携带相同基因变异的CM-HUS患者的家庭成员中,外显率也低至10%左右。因此,补体失调的遗传背景更容易导致CM-HUS,而不是一成不变地导致疾病。据报道,约45%的CM-HUS患者存在感染或妊娠等相关应激源,这表明需要“第二次打击”才能通过放大补体或通过直接内皮损伤激活疾病。
在CM-HUS中,FH变异约占所有已鉴定的补体基因变异的一半。FH和FI变异与较差的肾脏预后相关,而MCP变异与进展至终末期肾脏病的低发生率相关。大多数补体变异与肾移植后CM-HUS复发的高风险相关,但MCP是一个例外,因为它是一种高表达于肾脏内皮的跨膜蛋白,所以CM-HUS在移植肾后很少复发。
CM-HUS中的补体异常并不总是因为基因变异。已发现针对FH和FI的获得性自身抗体。FH自身抗体干扰C3的FH调节或阻断FH与内皮细胞的相互作用。在全球aHUS登记数据库,在21%的CM-HUS患者中发现了FH自身抗体,在其他CM-HUS队列中,这一比例为3%~56%。目前尚不清楚这些差异是由于人口内的变化还是实验室检测造成的。FH自身抗体可能与补体基因突变同时存在,与补体因子H-相关蛋白(CFHR1和CFHR3)的改变最为相关。FH自身抗体不是CM-HUS的特异性抗体,也不是普遍致病性抗体,被认为与多种自身免疫性疾病有关,在4%的健康对照中存在。
大约30%~40%的CM-HUS病例(包括约25%的家族病例)未能发现补体的异常。尽管如此,临床CM-HUS患者对治疗的反应与确认补体异常的患者相似。
在补体阻断药物出现之前,治疗CM-HUS的标准方法是TPE。与TTP不同,只有30%的CM-HUS患者对TPE有反应,即使达到血液学反应,器官反应和预后也没有明显改善。
依库珠单抗是一种抗C5单克隆抗体,可抑制C5的裂解并阻止C5b-9复合物的形成。2011年依库珠单抗用于治疗CM-HUS改变了TMA管理的格局。既往约50%~60%的CM-HUS患者在CM-HUS诊断后一年内需要透析,但使用依库珠单抗治疗,透析依赖率已降至10%~15%。在对TPE难治性CM-HUS患者中,加入依库珠单抗可使血液学参数改善88%,治疗26周后eGFR平均增加32ml/min/1.73m2。在TPE依赖的CM-HUS患者中(TPE持续>8周),依库珠单抗的加入使所有患者摆脱TPE,85%的患者的MAHA和血小板减少症得到缓解。此外,在第26周和第62周观察到eGFR的显著改善。依库珠单抗的早期干预与eGFR的更大改善和更好的肾脏预后相关。
雷夫利珠单抗是最近批准的长效C5抑制剂,需要较少的输注次数,并且显示出类似的疗效。如果CM-HUS是由FH或FI自身抗体介导的,则应考虑免疫抑制和TPE与C5抑制剂治疗联合使用。
对于任何临床怀疑患有CM-HUS的患者,都应考虑使用C5抑制剂治疗。治疗决策不应因基因检测结果而延迟。在疾病发作后一周内开始使用依库珠单抗,已被证明能改善长期肾功能结局。仍应完成基因和功能补体检测,因为这有助于决定是否进行肾移植以及治疗的持续时间。
C5抑制剂的最佳治疗时长仍不确定。治疗会增加感染风险且费用高昂。约 50%停用依库珠单抗的患者会复发。停药后疾病复发的最强预测因素是补体基因变异的存在。在一项针对38名CM-HUS患者的研究中,50%携带 MCP突变的患者和72%携带FH突变的患者在停用依库珠单抗治疗后复发。在未检测到补体突变的患者中,复发较为罕见,因此在病情缓解后停药并密切监测可能是可行的。目前有几种针对补体旁路途径和末端补体级联反应不同方面的新型疗法正在研究中,可能适用于CM-HUS及其他疾病状态。
ST-HUS是儿童中最常见的TMA,但也会影响成人。当志贺毒素转运进入血浆并与血管内皮细胞、肾脏系膜细胞和上皮细胞上的糖脂受体相互作用时,ST-HUS就会发生。炎症和促血栓反应导致内皮损伤和微血栓的形成。已在ST-HUS患者中检测到补体旁路途径的激活,但这在多大程度上参与发病机制尚不清楚。ST-HUS主要与大肠杆菌(最常见的是0157:H7)有关,但也与痢疾志贺氏菌有关。通过粪便细菌培养或志贺毒素免疫测定确定诊断。肾损伤通常很严重,超过50%的患者需要透析。ST-HUS 采用支持性治疗,根据需要进行补液和输注红细胞。使用抗生素存在争议,因为某些抗生素会增加HUS的风险,而当确定为某些大肠杆菌菌株时,其他抗生素则显示出疗效。C5抑制剂治疗ST-HUS的效用已在观察性研究中进行了评估,与标准支持性护理相比没有明显的益处,但这是一个正在进行的研究课题。小病例系列表明,对有严重神经症状的患者可能有益。
图6. ST-HUS急性期病理特征。肾小球细胞数轻度减少,由于毛细血管壁增厚,大部分肾小球毛细血管管腔闭塞,系膜区可见红细胞和破碎的红细胞(HE染)。
肺炎链球菌感染与TMA有关,这种TMA似乎是由神经氨酸酶的产生所导致,神经氨酸酶是一种能裂解红细胞、血小板和肾小球内皮细胞上的唾液酸的酶,从而导致 T 抗原暴露,与 IgM 抗体相互作用并引发凝集。这种抗体介导的机制与其他TMA相比具有独特性,直接抗球蛋白试验可能呈阳性。治疗的主要方法是支持性护理和使用抗生素。如果需要输血,可能更倾向于使用洗涤过的血液制品。
其他系统性感染,如人类免疫缺陷病毒(HIV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARS-CoV-2)、流感、巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒 6(HHV6)、细小病毒、蜱传病原体和疟疾,也与 TMA 相关,但其机制尚不完全明确。这些情况下的管理旨在根除感染。补体阻断的益处尚不明确且未经测试。
Part 6∣APS和TMA
抗磷脂抗体综合征(APS)是一种系统性自身免疫性疾病,其以动脉或静脉血栓形成、血管病变以及在抗磷脂(APL)抗体存在的情况下发生产科事件等为特征。主要的APL抗体包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-I,其中LA阳性的事件风险最高。APS可以作为原发性疾病(50%的病例)发生,也可以与潜在的自身免疫性疾病(如SLE)相关。TMA是APS的一种罕见并发症。与其他形式的TMA不同,TMA的血液学特征(包括MAHA和血小板减少症)通常缺乏或较轻,使诊断具有挑战性。灾难性APS(CAPS)是APS的一种危及生命的表现,可导致广泛的微血管血栓形成,进而引起多器官衰竭和缺血。它发生在约1%的APS患者,其中约一半的病例是APS的初始表现。诊断需要涉及多器官系统、APL抗体的存在以及血管内血栓形成的组织学证据。CAPS通常发生在感染、停止抗凝或产科并发症等触发因素之后,或与SLE等其他自身免疫性疾病相关。
图7. 原发性APS发生TMA。有些肾小球毛细血管腔被纤维蛋白血栓堵塞;其余毛细血管淤血;肾小球毛细血管淤血通常被称为“肾小球麻痹”;系膜溶解也很明显(Masson染色)。
APS的发病机制涉及APL抗体激活内皮细胞和单核细胞。反过来,内皮细胞表达粘附分子,内皮细胞和单核细胞都激活血小板。活化的血小板增加糖蛋白2b-3a和血栓素A2的表达。这一过程会产生血栓形成状态,激活补体,末端补体级联对内皮的影响是内皮损伤的最后一步,导致血栓形成。由于并非所有APL阳性抗体的患者都会形成血栓,因此可能需要“第二次打击”来触发这一过程。
推荐所有有APS和血栓形成证据的患者进行抗凝治疗。首选肝素或低分子量肝素治疗,然后长期用华法林抗凝。最近的临床试验表明,华法林在预防复发性血栓形成方面优于直接口服抗凝剂。在严重APS或CAPS的情况下,除了抗凝治疗外,还使用大剂量皮质类固醇和TPE作为初始治疗。还可以增加静脉注射免疫球蛋白的免疫调节治疗,特别是在活动性感染的情况下。这种“三联疗法”方法改善了结局,70%的患者对这种治疗有反应。环磷酰胺、利妥昔单抗和依库珠单抗的免疫抑制已用于严重或难治性病例,但指导免疫抑制管理的证据仅限于观察性研究和专家建议。
约8%~17%的狼疮肾炎(LN)肾活检存在LN相关TMA,其与更差的肾脏存活率有关。大约30%的SLE患者存在APS,尽管APS可能导致SLE中的TMA,但TTP和CM-HUS也牵涉其中,其可能独立或与LN同时发生。SLE患者新发AKI或恶性高血压伴或不伴肾炎表现时应考虑TMA可能。应进行肾活检以确定诊断和启动适当治疗。
图8. 狼疮肾炎并发TMA。(A)肾小球细胞增多,部分肾小球毛细血管管腔闭塞,小动脉腔内有一个小血栓(Masson染色)。(B)小动脉管腔被血栓堵塞,肾小球毛细血管腔淤血,但没有毛细血管血栓或细胞增殖;尽管该患者的血清抗磷脂抗体呈阳性,但在抗磷脂抗体阴性的患者中也可以看到类似的情况(Methenamine-silver染色)。
图9. 系统性红斑狼疮患者TMA伴小动脉纤维素样坏死。在SLE的背景下,这一发现也被称为狼疮血管病变;注意血管壁没有炎症反应;这种发现也可能与影响小动脉和/或肾小球毛细血管腔的管腔内血栓形成有关(HE染色)。
与SLE相关的TMA的治疗因诊断而异。针对所有病例,治疗基础病SLE/LN是治疗的基础,但靶向TMA潜在原因的治疗也是必需的。与SLE或APS相关的TMA患者应考虑行基因和功能补体检测。一部分亚组患者已经发现有补体异常,观察性研究显示对标准LN治疗反应差的患者接受C5抑制剂治疗可以改善结局。最近,KDIGO指南根据TTP、APS和CM-HUS的根本原因,创建了一种流程方法来诊断和管理与SLE/LN相关的TMA。依据这个流程,应结合SLE/LN管理,在临床试验的指导下,进行TPE、抗凝或C5抑制剂治疗的经验性治疗。
图10. KDIGO指南关于LN和TMA患者的管理。
硬皮病肾危象(SRC)是系统性硬化症(SSc)罕见但危及生命的并发症。SRC的发病机制尚不完全清楚,但主要过程是内皮细胞损伤,其导致肾脏小动脉内膜增厚和闭塞。肾小球缺血机会肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),导致严重高血压和进一步肾脏血管损伤,同时也会导致其他器官损伤。通过血浆生物标志物和肾活检标本的免疫组化染色,证明了补体经典和旁路途径的活化增加。
SRC的临床特征是严重高血压和AKI。大约60%的患者需要透析。MAHA和血小板减少症见于50%的病例。SRC影响2%~13%的SSc患者,更常见于弥漫性皮肤SSc患者和抗RNA聚合酶III抗体阳性患者。SRC发生较早,是约20%患者SSc的表现特征。
图12. 硬皮病肾危象的肾活检。(A)小叶间动脉显示严重的黏液样内膜水肿,银染呈淡蓝色。(B)小叶间动脉显示黏液样内膜增厚,伴有同心圆排列的肌内膜细胞增殖(“洋葱皮”病变)(HE染色)。(C)小动脉显示严重的闭塞性内膜纤维化和纤维蛋白的内膜和管腔沉积,三色染色呈深红色。(D)左侧肾小球表现为肾小球基底膜整体缺血性皱缩。右侧肾小球可见大的毛细血管内纤维蛋白血栓,银染呈粉红色。(E)电镜见肾小球基底膜出现严重褶皱,肾小球簇塌陷。(F)内皮下区域有明显的增宽,其间充满电子可透过的“蓬松”物质。
血管紧张素转化酶抑制剂是SRC的一线治疗,即使在AKI的背景下也应该使用。TPE已被建议用于SRC和MAHA患者,观察性研究表明死亡率略有改善。C5抑制剂治疗已在病例研究中进行了评估,结果喜忧参半。目前,可以考虑在与SRC相关的TMA中的难治性病例中使用C5抑制剂,但需要长期研究来确定其在管理中的作用。SRC治疗后肾功能的恢复通常会延迟,并可能在一年多后发生。
TMA在严重高血压的情况下造成了诊断困境。高血压和TMA的关系是双向的——高血压急症可导致肾脏发生高血压介导的TMA(hTMA),而当肾脏受累时,任何原因的TMA都会导致恶性高血压。通常无法确定高血压是否先于TMA,反之亦然。提示hTMA的临床特征包括:男性、年龄超过45岁、慢性高血压病史、近期停用抗高血压药物和左心室肥大。然而,这些特征都不是特异性的,hTMA仍然是一种排除性诊断。
当严重高血压超过小血管的自动调节能力并对内皮细胞造成机械应力时,hTMA就会在肾脏中发生。肾脏是高血压急症最常影响的器官,TMA见于约15%的病例。使用RAAS抑制剂作为一线治疗进行积极的血压控制治疗可以改善血压(BP),缓解TMA,并导致更好的肾脏结局。
图13. 恶性高血压介导的TMA。小叶间动脉显示内膜水肿,其中含有少量肌内膜细胞(“黏液样内膜增生”)。该患者表现为严重(“恶性”)高血压和AKI。
补体在hTMA发病机制中的作用尚不清楚。已认识到RAAS和补体系统互相影响,肾素先前已被证明参与C3的裂解。对高血压急症和活检证实肾脏TMA的患者的一项回顾性研究发现,约有35%的患者发现补体基因异常。这些患者最初没有被怀疑罹患CM-HUS,因为缺乏严重的MAHA或血小板减少症。这突显了诊断困境和对补体活性快速诊断检测的需求。一种评估C5b-9在离体内皮细胞上沉积的新检测方法的使用已经过测试,并证明CM-HUS中C5b-9沉积增加,但hTMA中没有。这些发现带来了希望,如果证实,可以在将来提供快速诊断工具。
当高血压是TMA的病因时,控制血压常能使血液学表现快速缓解,通常在数小时至几天内。虽然已控制血压,但血液学参数没有改善,此时应高度怀疑CM-HUS或其他肾脏TMA可能。
妊娠期最常见的TMA综合征是先兆子痫/子痫(PreE/E)和溶血、肝酶升高和血小板减少综合征(HELLP)。妊娠也可作为自身免疫过程和补体激活的触发事件,妊娠期TMA的鉴别还包括CM-HUS、TTP、SLE和APS以及DIC。尽管这些TMA的发病机制不同,但是它们的临床特征重叠包括血小板减少症、MAHA和器官损伤。因为正常妊娠状态下血小板计数下降10%,所以建议将血小板减少症界定为血小板计数<100×10⁹/L。
表2. 妊娠期TMA的临床评估。本表旨在比较和对比每种列出的TMA综合征的常见实验室结果,但这些结果并不确定。特异性诊断发现对于确定诊断是必要的。注:向上箭头表示增加,向上箭头越多表示增幅越大;向下箭头表示减少,向下箭头越多,意味着下降幅度越大。侧箭头表示模棱两可ALT,丙氨酸转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶;PIGR,胎盘生长因子;sFlt-1,可溶性fms-样酪氨酸激酶-1;PLT,血小板;血小板计数在妊娠期通常减少;补体水平在妊娠期通常升高。
如表2所示,妊娠期TMA的临床表现和发病时间可以帮助指导诊断和促进适当的治疗。例如,HELLP和PreE/E通常发生于围产期,而CM-HUS通常发生于产后,并且经常在妊娠相关并发症发生之后出现。
妊娠是一种补体扩增的状态,现有证据表明PreE/E和HELLP也存在补体失调,但是这些情况下的基因异常程度仍然不太确定。PreE/E和HELLP的确切发病机制尚未完全阐明,但据推测,应激和炎症会导致抗血管生成因子的生成,这些因子会捕获血管内皮生长因子和胎盘生长因子,阻止它们与胎盘和母体细胞上的内源性受体相互作用。这一过程导致血管生成失调,进而激活补体和导致内皮细胞功能障碍。目前正在研究测量尿液或血清抗血管生成因子以预测PreE/E的检测方法。
图14. 妊娠相关TMA。(A)继发于胎盘早剥的TMA,扩张的血管极被血栓堵塞(HE染色)。(B)产后TMA,扩张的血管极被均匀的嗜酸性物质(管腔内血栓)堵塞,肾小球毛细血管基底膜的广泛双轨表明正在发展为慢性(Methenamine-silver染色)。
妊娠相关TMA的治疗因诊断而不同。在PreE/E和HELLP综合征的病例,治疗方法是分娩,在大多数情况下可以解决综合征。同时,TTP和CM-HUS需要针对疾病的治疗方法。对于TTP或CM-HUS患者,目标是启动治疗并继续妊娠,直到合适的分娩时间。依库珠单坑和TPE在妊娠期间被认为是安全的,可以酌情使用。
越来越多的药物与药物诱导的TMA(DITMA)的发生有关(表3)。这些关联基于病例报告,并且经常发生在其他潜在TMA触发因素的情况下,如器官移植、癌症或自身免疫性疾病。因此,很难证明明确的因果关系。致病机制是异质性的,尚未完全了解。它们大致分为1)免疫介导的,涉及与内皮、血小板或循环因子相互作用的反应性自身抗体;或2)非免疫介导的继发于直接内皮毒性(通过多种机制)。与其他继发性TMA一样,补体激活在DITMA中的作用是一个正在研究的课题。
图15. 药物相关TMA。(A)环孢素相关的TMA,部分肾小球毛细血管腔被血栓堵塞;没有其他明显的病理变化(Masson染色)。(B)丝裂霉素相关的TMA,系膜溶解导致肾小球毛细血管腔异位,肾小球毛细血管基底膜也可见局灶性双轨(箭头) (Methenamine-silver染色)。
DITMA的治疗主要是停用可疑药物,其他治疗则以支持性治疗为主。在某些免疫介导的DITMA病例中,TPE可能有助于清除自身抗体。C5 抑制剂疗法已在小规模观察性研究中进行了评估,但结果不一,在严重或难治性 DITMA病例中可予以考虑。
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