为什么肠道健康能缓解抑郁？《Adv Sci》揭示微生物-肠-脑轴调控情绪的新机制

2026年1月8日，华中科技大学附属同济医院检验科李迪、程黎明，武汉大学人民医院精神科刘忠纯，华中科技大学附属同济医院检验科孙自镛以及华中科技大学附属同济医院肿瘤科叶达伟在Advanced Science发表：Gut Bacteria Improve Depressive Symptoms by Degrading Cortisol into Androgen，揭示了肠道细菌通过将皮质醇降解为雄激素改善抑郁症状。

本研究发现，肠道菌群可降解皮质醇且个体间能力差异显著：接受低降解能力菌群的小鼠更易出现抑郁样行为。作者从人粪便中分离出一株能降解皮质醇的铜绿假单胞菌（P. aeruginosa Tongji），其表达一种类des酶可将皮质醇转化为雄激素，从而缓解抑郁样行为。进一步构建表达该酶的工程益生菌枯草芽孢杆菌，亦能有效抑制体内皮质醇升高。结果表明，细菌类des酶通过将皮质醇转化为雄激素，降低应激激素水平，有望成为抗抑郁新策略。

图一 肠道菌群可防止皮质醇水平升高和抑郁样行为的发生

作者发现，健康人肠道菌群具有降解皮质醇的能力且个体间差异显著；而抑郁症患者的菌群基本无此功能。将不同供体的菌群移植到小鼠后，接受高降解能力菌群的小鼠在皮质醇处理后，其血清及组织中皮质醇水平明显降低且未出现抑郁样行为；相反，接受低降解能力菌群的小鼠皮质醇水平与对照组相当，并在多项行为学测试（如强迫游泳、悬尾、新奇抑制摄食等）中表现出典型的抑郁样表现。体外实验进一步证实，菌群对皮质醇的降解能力直接决定了其在体内调控皮质醇水平和情绪行为的效果。这些结果表明，肠道菌群通过降解皮质醇，在应激相关情绪障碍中发挥保护作用且该作用依赖于其个体化的代谢能力。

图二 铜绿假单胞菌降解皮质醇缓解抑郁样行为

作者从健康人肠道菌群中分离出一株能降解皮质醇的细菌：铜绿假单胞菌Tongji。体外实验证实，该菌可随时间推移有效分解皮质醇。当将其灌胃给小鼠后，小鼠在应激（皮质醇处理）下血清皮质醇水平显著降低且未出现抑郁样行为；但若用抗生素（哌拉西林）清除该菌，小鼠便重新变得易感：皮质醇升高并表现出典型的抑郁样表现（如强迫游泳不动时间延长、回避新食物等）。进一步分析大型肠道菌群数据库（GMrepo）发现：健康人群中约6.4%携带铜绿假单胞菌，而抑郁症患者中仅0.56%检出且丰度明显更低。此外，16S测序证实该菌可在小鼠小肠成功定植。这些结果表明，铜绿假单胞菌Tongji通过降解皮质醇，在肠道中发挥抗抑郁保护作用，其缺失可能与抑郁风险增加相关。尽管传统上被视为机会致病菌，但在特定背景下，它可能是一种具有代谢保护功能的共生菌。

图三 在铜绿假单胞菌Tongji中发现皮质醇降解酶

为揭示皮质醇降解的分子机制，作者对铜绿假单胞菌Tongji进行全基因组和转录组分析，鉴定出一个在皮质醇刺激下显著上调且注释为类固醇代谢相关的基因（VMR32_13975）。该基因编码的蛋白被命名为类固醇-17,20-裂解酶样酶，体外实验证实其具有类固醇-17,20-裂解酶活性，可将皮质醇转化为11β-羟基雄烯二酮（11OHA4）且与皮质醇高亲和结合。该酶存在于铜绿假单胞菌等少数肠道细菌中。人群数据分析显示，携带类固醇-17,20-裂解酶样酶的菌株及其基因在健康个体中检出率和丰度均显著高于抑郁症患者；在139名健康人与100名患者粪便样本中，酶的检出率分别为34.5% vs 8.0%，丰度也明显更高。值得注意的是，健康男性中该酶的检出率和丰度均显著高于女性，提示其性别差异可能部分解释女性抑郁症高发的现象。此外，类固醇-17,20-裂解酶样酶丰度在区分健康人与抑郁症患者方面表现出良好判别能力，有望成为评估抑郁易感性的新型肠道生物标志物。

图四 11OHA4 间接改善抑郁样行为

研究发现，铜绿假单胞菌Tongji表达的类固醇-17,20-裂解酶样酶可将皮质醇转化为11β-羟基雄烯二酮（11OHA4）：一种无雄激素活性的11-氧代雄激素。11OHA4在体内（尤其在脑内）可进一步代谢为具有强生物活性的雄激素11-酮睾酮（11KT），其活性与睾酮相当。作者在健康人血清中检测到显著高于抑郁症患者的11OHA4水平；在小鼠中，定植表达类固醇-17,20-裂解酶样酶的菌株也明显提升血清和脑内11OHA4及11KT含量。体外实验证实，脑组织能将11OHA4有效转化为11KT且该转化随时间增强。更重要的是，给予11KT可逆转皮质醇所致的海马BDNF mRNA和蛋白水平下降并显著改善抑郁样行为。综上，肠道细菌通过类固醇1720裂解酶样酶启动皮质醇转化为11OHA4，再转化为11KT，进而提升BDNF水平的级联反应，间接发挥抗抑郁作用，揭示了微生物-肠-脑轴调控情绪的新机制。

本研究发现了肠道菌群与皮质醇之间的关联，提示抑郁症的发生可能与肠道菌群降解皮质醇能力的减弱有关。此外，作者阐明了肠道菌群降解皮质醇的机制并构建了一种能够降解皮质醇的益生菌。该益生菌有望成为应对压力相关疾病的新型干预手段。