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大脑活动依赖于稳定的血糖供应。星形胶质细胞表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），通常被认为是它们摄取葡萄糖的主要途径，以维持对神经元的代谢和抗氧化支持。虽然GLUT1缺乏会导致严重的发育障碍，但它在成年星形胶质细胞中的作用尚不清楚。

基于此，2025年5月6日，瑞士苏黎世大学药理学与毒理学研究所Aiman S. Saab研究团队在Nature communications杂志发表了“Astrocytic GLUT1 deletion in adult mice enhances glucose metabolism and resilience to stroke”揭示了成年小鼠星形胶质细胞中GLUT1的缺失增强了葡萄糖代谢和对中风的抵抗力。

作者发现，在成年期小鼠星形胶质细胞特异性地敲除GLUT1后，星形胶质细胞和神经元均能耐受这种缺失。雄性GLUT1条件敲除（cKO）小鼠的感知运动功能和记忆功能保持正常，表明GLUT1的缺失并未损害其行为能力。尽管缺乏GLUT1，星形胶质细胞的基础葡萄糖水平仍保持正常，但其葡萄糖消耗量增加了两倍以上，表明其代谢活性增强。在中风后，雄性GLUT1 cKO小鼠的脑梗死体积显著减小，这表明增强的星形胶质细胞葡萄糖代谢具有神经保护作用。作者的研究揭示了星形胶质细胞在代谢上的适应能力，即使在其主要葡萄糖转运体（GLUT1）缺失的情况下，仍能维持葡萄糖摄取和对神经元的支持功能。

图一 成年小鼠星形胶质细胞中GLUT1的可诱导性缺失

星形胶质细胞被认为主要依赖GLUT1这一关键葡萄糖转运蛋白来确保葡萄糖的摄取和糖酵解。为了研究GLUT1在成年小鼠星形胶质细胞葡萄糖代谢和脑功能中的作用，作者构建了可诱导且星形胶质细胞特异性的GLUT1条件性敲除小鼠（GLUT1 cKO小鼠）。在8至10周龄的GLUT1 cKO小鼠中通过他莫昔芬处理诱导GLUT1基因重组并在注射后约60天进行实验。同窝对照小鼠也接受了相同的他莫昔芬处理。鉴于内皮细胞表达高水平的GLUT1，采用去毛细血管脑组织匀浆进行了蛋白质印迹分析以评估GLUT1在GLUT1 cKO小鼠中的缺失情况。GLUT1的55 kDa亚型在脑微血管中含量丰富，而星形胶质细胞中表达的45 kDa亚型则主要存在于去毛细血管的脑组织匀浆中。在GLUT1 cKO小鼠前脑裂解液中，这种45 kDa亚型的表达水平相比对照组减少了约50%，考虑到星形胶质细胞仅占前脑细胞的大约20%，并且其他神经细胞类型也表达GLUT1，这一减少幅度明显。免疫印迹分析显示GLUT2、GLUT3和GLUT4的表达水平没有明显变化，这表明星形胶质细胞中GLUT1的缺失并未影响这些其他主要葡萄糖转运蛋白的表达。通过对免疫沉淀样本进行qPCR和RNA-seq分析，发现cKO小鼠中Slc2a1转录本的丰度比对照组减少了70%。对免疫沉淀样本的RNA-seq分析显示，不同基因型之间其他GLUTs的mRNA水平没有显著差异。成年脑组织在一定程度上也可以利用循环中的乳酸和酮体作为能量来源，这些物质通过单羧酸转运蛋白1进入大脑。然而，未发现Slc16a1或其他主要MCTs表达水平有明显变化。差异基因表达分析共鉴定出13个在不同基因型之间显著上调或下调的差异表达基因，反映出整体翻译谱的适度变化。基因富集分析揭示了一些生物学过程，如液泡酸化、胶质细胞分化的正向调控以及RNA加工等。值得注意的是，在与能量代谢相关的通路中未观察到明显变化，这表明GLUT1的缺失并未显著影响星形胶质细胞中代谢相关基因的翻译。

图二 星形胶质细胞中GLUT1的缺失不会影响感觉运动、学习或记忆功能

考虑到GLUT1作为星形胶质细胞中主要葡萄糖转运蛋白的关键作用，作者接下来研究了其缺失是否会影响星形胶质细胞功能，从而影响神经元的存活与完整性。对来自皮层免疫沉淀样本的RNA-seq数据分析显示，在不同基因型之间，星形胶质细胞反应性标志物的表达没有差异，这表明在GLUT1缺失后并未出现星形胶质细胞增生。同样地，通过免疫印迹和免疫染色检测GFAP的表达，该蛋白通常在星形胶质细胞增生和神经炎症状态下会上调，结果显示在cKO小鼠皮层中与对照组相比无明显差异。Sholl分析显示，不同基因型之间的星形胶质细胞形态具有可比性。星形胶质细胞密度保持正常并且未见小胶质细胞激活的迹象。此外，不同基因型之间神经元细胞密度也相似。因此，星形胶质细胞中GLUT1的缺失并未引发继发性的神经炎症或变性。为了确定GLUT1的缺失是否影响系统性代谢稳态，评估了体重和非禁食状态下的血糖浓度，结果显示在雄性cKO小鼠与对照小鼠之间无显著差异。这表明星形胶质细胞中GLUT1的缺失不会改变基础血糖稳态。鉴于已知星形胶质细胞功能障碍会影响感觉运动和认知能力，进一步研究了星形胶质细胞中GLUT1的缺失是否影响行为功能。作者在他莫昔芬处理后2-3个月，评估了雄性cKO小鼠及其同窝对照小鼠的感觉运动能力和认知表现。感觉运动能力通过步态分析、后肢抓握和水平钢丝测试进行评估，所有测试的总得分在对照组和cKO小鼠之间均相当。为了评估空间学习和记忆能力，采用了Barnes迷宫任务，其中小鼠必须利用视觉线索学会并记住逃生孔的位置。在训练阶段的学习曲线在不同基因型之间相似，表明cKO小鼠的空间学习能力完好。此外，在记忆回忆阶段，对照组和cKO小鼠都能以相似的效率找到目标孔，证实其记忆形成和保留能力正常。同时，两组小鼠行走的距离也相近，说明其运动活动能力正常。还进行了被动回避实验，这是一个基于恐惧的学习范式，因为已有研究表明星形胶质细胞代谢在恐惧相关记忆形成中具有重要作用。在训练阶段，不同基因型的小鼠进入暗室的时间相似，这是小鼠的一种自然行为，在进入后它们会受到足底电击。在1小时和24小时后的测试中，对照组和cKO小鼠进入暗室的潜伏时间都显著延长，表明在短期和长期记忆形成方面，两种基因型之间没有差异。GLUT1 cKO动物在学习和记忆方面未检测到明显的损伤，表明在这些条件下，星形胶质细胞中GLUT1的缺失并未明显干扰认知功能。

图三 GLUT1 cKO小鼠中脑卒中诱导的神经损伤减轻

星形胶质细胞中葡萄糖代谢的增强可能在脑卒中情况下具有神经保护作用，这可能是通过为神经元提供更多乳酸（一种替代能量来源），以及增加谷胱甘肽的生成（这对于缓解氧化应激至关重要）来实现的。为了验证这一假设，作者对雄性GLUT1 cKO小鼠及其对照小鼠进行了凝血酶诱导的中动脉闭塞手术（脑卒中模型）。在卒中诱导前后进行激光散斑成像，结果证实两组之间的闭塞引起的脑血流减少程度相似，这确保了不同基因型之间卒中损伤的比较具有可比性。卒中后体重变化反映了整体健康状况和应激水平，在对照组和GLUT1 cKO小鼠之间没有明显差异。卒中发生一周后，对动物进行灌注并取脑组织，用于分析神经损伤体积。结果显示，与同窝对照小鼠相比，GLUT1 cKO小鼠的脑梗死体积显著减小（约减少43%），这表明GLUT1缺失所导致的星形胶质细胞葡萄糖代谢增强具有神经保护作用。两种基因型的小鼠均表现出反应性胶质增生：在梗死灶边缘，星形胶质细胞向梗死核心延伸突起，并被密集的圆形巨噬细胞和小胶质细胞包围。梗死边界区（距梗死边缘0–150 μm）以具有细长、朝向核心方向突起的星形胶质细胞为特征，而梗死周边区（边界外150–500 μm）则包含形态上不那么细长的反应性星形胶质细胞。Sholl分析显示，在梗死边界区，两种基因型的星形胶质细胞形态相似且都呈细长状；而在梗死周边区，GLUT1 cKO小鼠的星形胶质细胞分支较少。相比之下，该区域的小胶质细胞形态在两种基因型之间未见明显差异。GLUT1 cKO小鼠在梗死周边区星形胶质细胞反应性较低的表型，可能代表了一种减弱的星形胶质细胞反应，这可能有助于减轻脑损伤并促进神经保护作用的实现。