据世界卫生组织报道，至2016年底，全球18岁及以上人口中有19亿超重，其中6.5亿人达到肥胖程度。肥胖可导致2型糖尿病、脂肪肝、高血压、冠心病、癌症等慢性病的发病率骤增，并与就业、婚恋、收入和生活质量有关，需要采取减重策略予以应对。研究表明，包括热量限制（calorie restriction，CR）、身体活动（physi⁃cal activity，PA）和行为疗法在内的生活方式干预被视为肥胖治疗的基石，并可在短期内奏效。然而，对于许多人来说，长期效果却令人失望。大多数人会在1年内出现明显的体重反弹，或恢复到原来的基线体重，甚至超过基线体重，只有不到20%的超重或肥胖者能够在1年后保持体重减少10%。临床研究证实，无论采用何种减肥方式，包括生活方式和行为干预、药物治疗和减肥手术的效果都有限，都会或多或少地出现体重反弹。
现代生物医学研究表明，在减肥—反弹的背后，隐藏着强有力生物学驱动力—能量补偿机制，这种机制往往会阻止体重减轻，并试图恢复基线体重和脂肪量水平，进而引起减肥后的体重反弹，且这种机制不受人的意志力所调控。鉴于此，本文就成功减肥后导致能量补偿的原因、机制以及调节因素的研究进展进行评述，其目的是厘清体重反弹的病理生理学基础，为人们更好地理解减肥后体重反弹的生物学机制提供参考，为临床制定更为有效的减肥策略提供依据。
关于何谓成功减肥，目前尚未达成共识。Wing和Hill将“成功减肥”定义为“有意减掉初始体重的10%及以上，并保持此体重水平1年以上”。Crawford等将其定义为“通过减肥使体重降低至少5%，并维持体重不高于此水平2年以上”。至于为什么要把减重标准规定为“至少降低5%”，主要是基于肥胖对代谢健康影响的考虑。体重反弹（weight regain）是指在成功减肥后，体重又有回升的现象。具体评价标准在不同的研究中有所不同。Voorwinde等在一项评论中根据减重后体重最低点总结出体重反弹的6条标准：1）减肥手术后体重从最低点增加>10kg；2）成功减肥后体重增加超过多余体重（excessbody weight，EBW）的25%，即EBW>25%；3）BMI从减肥后体重最低点增幅>5 kg/m2；4）成功减重后体重反弹至BMI>35 kg/m2；5）减肥手术后的任何体重恢复；6）体重从成功减肥后的最低点增加>15%。而在成功减肥后体重反弹至上述6条标准之一者，则可视为“减肥失败”。能量补偿（energy compensation，EC）是指当一个人试图减肥时，身体会自动进行“反击”，启动能量平衡方程两边一系列的生理适应，并想方设法将体重恢复到身体体重设定点的状态，尽可能地避免机体出现能量负平衡的现象。其表现形式是无论采用CR减肥，还是通过增加PA水平减肥，体重减轻的幅度通常比预期的要少。
认识EC的原因和影响因素，是制定防止体重反弹策略的关键。目前认为导致肥胖的潜在生理因素涉及生物（进化和遗传）、环境、行为等因素（图1），而且每一个因素都不是孤立存在的，它们互相影响、互相制约，共同创造了一个维护体重的稳态系统，同时也为成功减肥后的EC创造了理想条件。其中，生物因素中的下丘脑在整合有关食物摄入、能量平衡和体重的信号方面发挥着核心用，而“致肥胖”环境和行为模式对食物摄入和身体活动的剂量与类型产生影响。因此，无论是减肥，还是防治体重反弹均应根据这些影响因素制定策略。
人类的身体是为了生存而设计的。在数百万年的人类进化中，为应对周期性的食物短缺和频繁的饥荒，人类已经进化出以保持能量代谢正平衡（合成代谢为主）为特征，在有多余热量时尽可能地聚积能量、形成脂肪组织，并保持它的内在保护性机制和节俭的能耗分配体系，塑造出在饥饿期间尽可能地减少体重减轻的脂肪量调控系统，为人类在食物短缺条件下保持功能完整性和生存提供了生物学保障。
从能量平衡角度看，能量平衡调节系统应当既可以防止能量不足导致的体脂肪量减少，也可以防止能量过剩引起的体脂肪量增加。但作为一个物种，人类还没有时间或环境进化出防止体重增加的进食行为模式，使人类抵御能量过剩的能力大大低于对能量不足抵御能力。因此，对于大多数人来说，是进化机制让我们的增重比减肥更容易，而这一切又与人类史上长期食物短缺的进化背景有关。
研究表明，通过CR减肥，会让这种与生俱来的能量调节系统的不平衡性变得更为极端。因为热量摄入过少会引发机体进入饥饿状态，同时降低能量消耗，诱发EC，进而使减肥或维持减肥后的体重变得更加困难。另外，CR引起体重在短时期内的迅速下降，大幅度地偏离了减肥前设定点的新的体重标准，减肥者的身体会误以为遇到了某种危险，比如遇到了饥荒，于是启动机体的防卫机制（EC或节俭机制），其结果必然驱动“觅食行为”，并把摄入的热量更多地转化成脂肪储存起来，体重反弹也因此在所难免。还有，从饮食方面来看，人的自我调节系统更倾向于多摄入一些食物，以便转化为脂肪存储起来。因为将多余能量转化为脂肪，是最为经济有效的储能方式，有利于人类在各种恶劣的生存环境下保存足够的体能以抵御饥饿与严寒，对人类的生存具有重要意义。从PA方面来看，人体的自我能量调节系统也更喜欢储存脂肪。因为在没有特别需要的时候，人一般都会本能地将自己的能量消耗限制在最低状态。
双胞胎、家庭和收养研究估计，肥胖易感性40%～70%的个体差异是由遗传变异决定的。目前，大规模的全基因组研究也已确定了近150种肥胖易感基因变异，并证实这些变异与多个人群的BMI、腰围或肥胖风险的横断面测量显著相关。其中与成功减肥后体重反弹或EC相关的基因包括：1）参与营养代谢相关的基因。例如，周脂素（Plin）、脑源性神经营养因子（BDNF）、瘦素（Leptin）、蛋白磷酸酶（Lambda PP）、Mg2+/Mn2+依赖性1K（PPM1K）、β-2肾上腺素能受体（ADRB2）等。2）与调节饱腹感、食物奖励、饮食行为以及能量消耗相关的基因。例如，BDNF、瘦素、脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）、多巴胺受体D2（DRD2）、K通道四聚化结构域包含15（KCTD15）、跨膜蛋白18（TMEM18）、ADRB2、IL-6、神经元生长调节剂1（NEGR1）和线粒体翻译起始因子3（MTIF3）等。3）与炎症、细胞外基质和骨代谢相关的基因。例如，IL-6、骨膜蛋白（POSTN）、胶原蛋白XXIII型α1链（COL23A1）、纤维蛋白5（FBLN5）、层粘连蛋白亚基β1（LAMB1）、纤连蛋白1（FN1）和TNF受体超家族成员11a（TNFRSF11A）等。
大量的研究表明，全球人口肥胖率骤增的驱动力是日益突出的致肥胖环境，并非个体代谢缺陷或基因突变。这种环境包括：易获得、低成本、高能量的食物环境；生产劳动机械化、自动化，粮食生产产业化，农村人口城市化，家务劳动电气化，交通出行便捷化的身体活动环境；社会竞争日益剧烈，生活节奏不断加快，心理压力不断增加的社会环境；久坐不动或屏幕时间不断增加，作息时间不规律、睡眠时间不足的生活环境；食品业营销广告，基本价值观塑造的生活偏好，人际交往带来的不可避免的饮食诱惑，以及闲暇时间不断增加的文化环境；大气中持续超标的多氯联苯（PCB）、有机氯农药等有机污染物（POPs）以及微生物组生态变化的自然环境等等。这些环境因素无时不在地影响着身体能量平衡方程的两边：能量摄入（energy intake，EI）和能量消耗（energy expendi⁃ture，EE），极大地挑战了人类的体重设定点和能量代谢调节系统。因此，观察到的肥胖发病率骤增以及成功减肥后的体重反弹现象，与其说是一种代谢性障碍，不如说它是人类对当代环境变化的正常生理适应。
有研究指出，减肥成功后，减肥者通常会对美味食物，包括甜味和咸味物质更加敏感。因此，暴露在富含美味、高脂肪、高热量食物的环境中，减肥后的身体越来越难以抗拒极具吸引力的食物所带来的诱惑。许多内部和外部因素可能会促使减肥者对某些食物产生更大的兴趣，并增加进食欲望，进而增加热量摄入，导致体重反弹。另有研究表明，现代环境会加剧导致暴饮暴食的生理压力，使肥胖个体在应对负面情绪时会过度食用高能量食物以获得舒适感，并通过享乐途径促进体重反弹。因此，在没有完全逆转致肥胖环境的情况下有意减肥，会使大多数肥胖者在成功减肥后引起体重反弹。这是因为肥胖者减肥最终会受到机体脂肪储存和体重设定点、稳定点的限制，体重减轻会诱发机体产生强大的EC反应，而现代的致肥胖环境又为其EC创造了理想的条件。
行为改变是减肥和成功减肥后防止体重反弹的基石。然而，减肥又会引起机体EC反应，反射性地引起摄食行为和PA发生变化，导致最初由于CR或PA引发的能量“赤字”随着时间的推移变得越来越小，致使减肥效果停滞不前或出现体重反弹。研究表明，CR或PA减肥会引起生理性饥饿，而饥饿会引发多巴胺奖励系统对食物的“想要”和渴望，降低对食物线索抑制的控制，进而转化为寻找和摄取食物的行为，增加对可口、高能量、容易获得食物的摄入量。还有研究显示，成功减肥后，减肥者通常会出现食欲亢进，进食动力增加，并试图将体重恢复到减肥前的水平。如果随后允许随意进食，每天摄入的食物热量可达25～42 MJ。PA减肥也会发生补偿性行为，可通过改变食物偏好和食物的享乐价值对饮食行为产生影响。例如，增加对高脂肪、高能量食物的渴望或自动生物学偏好，提高对食物的愉悦度，以补偿PA引起的能量消耗，尤其是在长期CR情况下。
另一方面，无论是通过CR减肥，还是通过增加PA水平减重，都不可能一蹴而就，更不可能一劳永逸，需要终生坚持。成功减肥后，“好
吃懒做”的“天性”使不少人难以抵挡美味佳肴或舒适静态生活的诱惑，很难保证对CR和/或PA减肥计划的良好依从性，进而导致成功减肥后的体重反弹。研究发现，与成功减肥后体重没有反弹者相比，体重反弹者饮食行为表现为较差的依从性，并伴有不健康的饮食模式，包括不吃早餐，摄入更少的坚果、种子和豆类食物，以及摄入更多的糖果、饼干、蛋糕和糕点。根据经典理论，体重反弹的发生是因为减肥者迟早会回到最初使他们肥胖的“暴食和懒惰”的相同生活方式。尽管在减肥期间，意志力在发挥了重要作用，但在减肥成功后面对日益严峻的致肥胖环境时它会逐渐消退，使减肥者对CR、PA强度和/或剂量的依从性变得很差。另外，这种意志力很可能被强大的生理信号所抵消，这些信号可以感知体重的偏差并触发补偿机制。至于成功减肥后CR或PA依从性下降的原因目前尚不十分清楚，可能与多年来在致肥胖环境中养成的根深蒂固的饮食或PA习惯，以及能量摄入反馈调节导致的食欲不断增加，实现PA所需强度目标时产生的疲劳感有关。
EC是目前解释成功减肥后体重反弹的一个新的理论模型。该理论模型认为，减肥后的进食动力增加和能量消耗减少既是引起体重反弹的重要机制，也是导致成功减肥后体重反弹的主要驱动因素，其主要动机是让身体试图恢复到减重之前的体重，回到身体认为的体重“舒适区”。
体重减轻后观察到的能量消耗与预测能量消耗之间的差距，即身体的能量消耗下降的程度比在CR或PA时用能量平衡方程预测的能量消耗要小，这种现象被称为适应性产热或代谢适应。研究表明，无论采用何种减肥策略（CR、PA、CR+PA、药物或减肥手术），均会出现不同程度的代谢适应。代谢适应不仅是大多数肥胖者在体重减到一定程度后减不下去的重要原因，也是成功减肥后体重反弹的重要机制。从目的论的角度看，代谢适应代表了一种保护机制，它能通过降低生活的能量成本，防止在CR期间，尤其是负能量平衡期间的过度能量消耗和无限制的体重减轻，对物种的生存具有重要的生物学意义。CR是肥胖管理和防治肥胖相关代谢紊乱的基本方法，其目的是提供可接受的体重减轻和长期体重维持，从而预防甚至缓解肥胖相关并发症，但体重减轻常常伴随一些促进体重反弹的生理变化，包括能量消耗、底物代谢和食欲调节所涉及的激素的改变。目前，该研究领域最一致的观察结果之一是体重减轻常常伴随着EE的减少（图2），尤其是静息能量消耗（resting energyexpenditure，REE），因为它要占到每日总能量消耗（total energy expenditure，TEE）的60%～75%，最终决定体重是否反弹。
研究发现，肥胖个体体重降低10%，伴随的24 h能量消耗会减少20%～25%，维持体重的能量消耗要比仅根据脂肪量（fat mass，FM）和瘦体重（fat free mass，FFM）变化所预测的能量消耗低10%～15%。在50%CR三周后，根据FFM和FM的变化调整的代谢适应为108 kcal/d或静息代谢率（resting metabolic rate，RMR）减少量的48%。与减肥后体重保持稳定者相比，体重反弹者的代谢适应更明显。对CR干预的被试者在睡眠期间观察到的代谢适应发现，3个月时RMR减少8%，6个月时减少7%，12个月时减少6%，24个月时减少5%。还有研究报告称，代谢适应可在长达6年的随访中持续存在。
有研究认为，减肥后保持或增加PA可能是缓冲持续代谢适应和抵抗体重反弹的最有希望的选择。在保持能量平衡的同时，体育锻炼已被证明可以改善蛋白质平衡和脂肪平衡。但PA引起能量消耗导致的体重减轻往往要比预期的少得多，也存在EI和/或EE的补偿性变化。从能量摄入看，PA减肥会引起一系列与EI有关的代偿性变化。1）食物摄入量会因PA引起的EE而增加，包括增加进食频率、增加膳食量以及选择增加能量密度的食物，以补充短期能量储存的不足。2）与PA不活跃者相比，PA活跃者似乎对食物的能量密度具有更高的敏感性。3）不适当的食物选择和食物奖励的允许，以及对饮食引起的摄入量相对于PA的能量成本的错误判断，也可能危及减肥效果。4）PA还可以通过调节对食物的快感反应来影响饮食行为。这种现象已经在CR减肥的女性身上表现出来，使她们在PA后对一系列食物的愉悦度增加。5）PA引起的EC可以通过身体活动性疲劳增加来解释，长时间的PA干预引起的疲劳可能会增加饥饿感，进而导致更高的EI。从EE看，尽管不同国家，不同人群的PA水平各不相同，但世界各地发展中国家和发达国家的人口根据体重和年龄调整后的每日能量消耗（daily energy expenditure，DEE）是相似的。类似地，虽然圈养动物要比野生动物PA活跃得多，但野生和圈养动物种群的EE相似。干预研究的结果与这些观察结果一致。当规定的日常PA水平增加时，人类参与者的DEE增加幅度小于预期。此外，PA干预的时间越长、强度越大，估计的EC就越大。同样，动物实验研究发现，为了获得食物而不得不做更多PA的动物，其DEE增加有限，说明生物体内存在用于防止PA能量过度消耗的补偿机制，这种机制通常用假设的REE和非活动性产热（non-excerciseactivity thermogenesis，NEAT）补偿来解释。例如，Careau等发现，采用PA减肥时，由于RMR降低，EC可达到身体活动消耗（thermic effect ofactivity，TEA）的28%；表明他们通过PA额外消耗的能量中，只有72%能够归结到TEE。荟萃分析表明，PA干预引起的EC为DEE的18%。其中，48%的EC差异是由初始脂肪量、年龄和PA持续时间之间的相互作用来解释的，而性别、频率、强度和剂量并非EC的重要预测因素。此外，短期PA会出现较低的EC，而长期PA干预会带来更高水平的EC。
EI取决于饮食行为，而饮食行为受饥饿和饱腹感等生理因素的驱动以及环境因素的影响。体重长期保持在某一特定水平，表明EI和EE的协调变化维持了能量储存的相对稳定，但这种相对稳定会因CR和/或PA在减肥期间和减肥之后被破坏。研究表明，在动态减肥期间，人类和啮齿动物的食欲都比较旺盛，饥饿感增加，饱腹感减弱。这些变化共同创造了减肥或成功减肥后体重维持期间EI增加的生物学基础。食欲是指人对饮食的欲望，是一种支配摄食和选择食物的生理心理因素。饥饿感是由于长时间缺少食物而产生的生理上的主观感觉。当食物摄入达到一定量时，饥饿感被抑制，产生饱腹感，从而导致食物摄入终止。食物摄入控制的整个过程是由中枢和周围一系列器官相互作用、错综复杂的机制所控制的。不仅受膳食常量营养素组成、大小和热量密度的影响，而且与它们的感官特性（视觉、嗅觉、味觉和质地）密切相关。此外，在现代文明中，食物摄入并非总是饥饿的结果。由于社交活动，许多情况可能导致食物或饮料的过度消耗。饮食摄入是生物体唯一的能量来源，PA水平是TEE最大的变量，它们在很大程度上决定着身体能量储存的多少和体重的大小。CR和PA减肥在降低能量储存和体重的同时，也会试图通过增加食欲和饥饿感，削弱饱腹感进行EC，以抵御体重下降。在这个过程中如果没有坚强的意志作保障，EI的急剧增加会导致脂肪量的快速积累，继而导致体重反弹。
研究表明，CR会引起体重减轻12%～44%，它不仅会对EE产生影响，还会增加进食的动力，通过增加食欲，削弱饱腹感产生补偿。有研究显示，通过CR减肥，25%的肥胖者的食欲会在15周内显著升高。Hintze等提出，机体对体重减轻的反应会增加对食物的渴望和享乐反应（喜欢和想要）。Stunkard等估计，体重每减轻1.0 kg，EE就会减少20～30 kcal/d，而食欲比体重减轻前的基线水平增加约100 kcal/d。另外，食欲的变化与体脂肪的减少直接相关。减重期间身体每减少1.0 kg脂肪，接受CR的女性在150 mm视觉模拟评分中，进食欲望增加5.8 mm，饱腹感降低3.6 mm。同时，CR已被证明能够触发调节适应，通过下调瘦素、PYY和胰高血糖素样肽1（GLP-1），或上调胃饥饿素等影响食欲的激素影响能量平衡，导致体重反弹。还有研究表明，由PA干预引起的能量负平衡可以提高食欲调节系统和生理饱腹感信号系统的敏感性，引导减肥者调整常量营养素偏好或食物选择，并改变对食物的快感反应，使减肥者表现出对高脂肪或甜食的偏好，或觉着食物更可口。Grannell等提出，EE决定EI，PA诱导的AMP活化蛋白激酶（AMPK）可以向大脑发出能量利用信号，在中枢食欲控制中发挥重要作用。另外，PA引起的体温升高、乳酸产生和游离脂肪酸的升高，以及肌肉细胞分泌的循环IL-6增加都可能是PA影响感知饥饿和随后的EI增加的重要因素。
维持人类生命活动的能量代谢成本包括REE和NREE（图3）。在身体减重过程中或减肥后的体重维持阶段，常常伴随能量成本的下降，其结果必然导致TDEE降低，继而引起体重反弹。主要原因有4点。
1）食物热效应（thermic effect of food，TEF）下降。
TEF是指消化、吸收、转化和储存营养过程中所消耗的能量，通常与摄入食物的总量和类型有关。在典型的混合饮食中，TEF约占TDEE的10%，且波动很小。但在CR状态下，由于食物摄入总量减少，用于消化、吸收和转化食物所需要的EE也会降低，其结果必然引起TEF下降。尽管TEF通常不是引起体重变化的主要因素，但它对降低总能量消耗也会产生一定程度的影响。
2）静息能量消耗（resting energy expendi⁃ture，REE）下降。
REE是生物体在休息状态下为维持身体功能所消耗的能量，包括维持代谢稳态、呼吸、心率、血压、细胞再生、离子梯度和神经系统活动和器官功能等消耗的能量，大约占TDEE的60%～75%，且与体型、身体成分有关。较大的身体质量会增加REE，且FFM的贡献大于FM。Schwartz和Doucet报告，在减肥期间REE平均下降15.4 kcal/kg。还有研究表明，REE的高低主要由FFM决定，无论是增龄引起的REE下降，还是减重后导致的REE下降，都与FFM降低有关。采用CR减肥，不但使身体的总质量下降，也会使身体的器官质量下降，进而导致REE降低。一项针对超重和肥胖女性进行的13周低热量饮食干预的研究报告显示，在体重减轻（9.5±3.4）kg状态时，REE降低8%，同时骨骼肌质量减轻了3.1%，心脏质量了减轻5.2%，肝脏质量减轻了4.4%，肾脏质量减轻了6.1%，骨量增加了1.3%，脑质量没有显著变化（+0.4%）。研究表明，CR导致的体重减轻和REE减少，至少部分可归因于器官大小（或质量）的变化（25%～50%），同时维持机体代谢稳态的能量需求也会相应减少。值得注意的是，高代谢率器官的相对质量损失显著高于低代谢率器官的质量损失。在FFM中，REE变化最重要的预测因子是骨骼肌质量和肾脏质量的变化，可分别解释REE变化的34.9%和4.5%，且在大多数情况下，这些变化是非适应性的，是被动发生的。
3）PA能量成本下降。
身体的EE不仅取决于REE，还与体型和身体的总质量密切相关，体质量越大，身体移动（活动）的能量成本越高，就犹如行驶中的汽车耗油量与自身重量和载重量的关系。减肥后，身体质量下降，身体移动所消耗的能量成本会随体质量的减轻而减少。在CR情况下，即使摄入的能量与减肥前相当，由于PA能量成本下降，也会慢慢积攒部分能量，引起体重反弹。
骨骼肌是TEE的重要贡献者，也是EE中的最大变量。减少热量摄入并进入负能量平衡状态可使肌肉的工作效率提高，帮助减肥者进入节能模式，即以更少的能量即可维持肌肉的工作，而且会在不知不觉中，降低处于负能量平衡者的NEAT活动水平。此外，还有研究发现，开始PA减肥计划后不久，尽管PA的量和强度在不断地增加，但随着减肥计划的进行，能量支出（消耗）并不会增加，这可能与生物力学效率的提高降低了PA的能量成本有关。上述EC机制有助于机体恢复原来的体重，使机体保持负能量平衡状态变得更加困难。
大量的研究表明，采用CR和/或PA干预，可使机体在短时期内出现负能量平衡和体重减轻，但这种负能量平衡反过来又为成功减肥后的无意体重反弹奠定了基础。研究发现，人类和啮齿动物体内存在着有效抵御体重下降的EC机制及其调控因素，这些调控因素可通过激活节省EE或增加能量储备等一系列途径维持减肥或减肥后体重维持期间的代谢稳态，进而形成能量保护效应，其目的是防止能量过度消耗和体重过度减轻，尽可能地使机体处于能量正平衡状态。
我们知道，减肥是EI和EE之间高度复杂平衡的结果，受外周与大脑
之间持续“对话”所控制，并叠加了遗传、环境和社会心理因素。研究表明，引起成功减肥后体重反弹的EC机制除受下丘脑–垂体–肾上腺轴（HPA）活动增加，下丘脑–垂体–甲状腺轴（HPT）和下丘脑–垂体–性腺轴（HPG）活动减少影响外，从胃肠道、胰腺和脂肪组织释放的外周激素信号也可作用于下丘脑，并在调节EI和EE方面发挥重要作用。下丘脑既是调节EI的关键器官，也是控制饥饿感和饱腹感的重要部位。下丘脑中的弓状核（ARC）、室旁核（PVN）、腹内侧区（VMH）、背内侧区（DMH）和外侧区（LHA），以及下丘脑与脑干和大脑中枢相互连接的神经元回路，不仅可以感知体内EI和能量储存的信息，对能量状态的变化做出反应，而且还与奖赏/非稳态回路相互关联，通过改变特定神经肽的表达调节EI和EE。目前，已在弓状核中发现了2类不同的神经元。一类是促进食欲的POMC神经元（表达促黑素皮质激素的神经元），这类神经元能被瘦素和胰岛素激活，引起α–黑素细胞刺激素（aMSH）释放，通过室旁核（PVN）中的MC4R引起饱腹感。另一类是含有神经肽Y（NPY）和刺豚鼠相关蛋白（AgRP）的神经元，这类神经元主要响应于胃饥饿素（ghrelin）的刺激，可直接促进食物摄入。ghrelin是目前已知的唯一能够通过向NPY/AgRP神经元发送正反馈来控制胃和中枢神经系统之间联系的胃激素，其主要作用是刺激饥饿感和增加食欲（图4）。成功减肥后体重反弹的EC机制受激素、代谢和神经因素的严格调控。下丘脑，尤其是弓状核，可以不断地接收和处理来自外周的神经、代谢和内分泌信号，这些信号包括来自胃肠道的ghrelin、GLP-1、PYY和PP，以及由脂肪组织释放的瘦素，由胰腺释放的胰岛素，并通过调节EI和EE来维持能量稳态。减少食物摄入会导致能量负平衡，从而触发一系列旨在防止饥饿的中枢和外周补偿性适应机制。
注：①成功减肥后继续采用CR和/或PA维持体重，会引起饥饿或负能量平衡，刺激胃分泌饥饿素（Ghrelin）；②Ghrelin作用于下丘脑弓状核（AgRP/NPY）可刺激饥饿；③刺豚鼠相关蛋白（AgRP）有抑制melanocortin-4受体（MC4R）的作用，MC4R会增强与食欲有关的神经递质表达；④食用食物后，Ghrelin的血浆水平会很快下降；⑤饭后，随着胃的膨胀或小肠腔内食物含量（主要是蛋白质或脂肪）开始消化食物，刺激迷走神经和脊神经释放胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、胃泌酸调节素（OXM）和Peptide YY（PYY）；⑥CCK、GLP-1、胰高血糖素样肽2（GLP-2）、胃泌酸调节素（OXM）和PYY作用于弓状核（ARC），抑制NPY/AgRP并决定进餐结束；⑦同时，随着身体脂肪的增加和能量正平衡的情况，其他外周调节剂，如瘦素、胰岛淀粉样多肽、胰岛素和胰多肽（PP）被释放出来；⑧脂肪组织和胰腺来源的激素刺激厌食性前阿黑皮素（POMC）/卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）的转录；⑨POMC神经元合成和释放α-促黑素细胞激素（a-MSH）；⑩a-MSH作用于MC4R，并向神经肽Y（NPY）和AGRP发送负反馈信息，导致食物摄入减少，发出进餐结束的信号。
图4 饥饿-饱腹感的调节机制
Figure 4 Regulatory Mechanism for Hunger-and-Satiation
研究表明，CR是激活机体能量代偿机制的驱动力，而改变肠道激素分泌则是恢复能量储备和引起节食减肥后体重反弹的关键。
Sumithran等在对50名肥胖者10周极低能量饮食（very low energy diet，VLED）干预后进行的52周随访中发现：VLED干预10周后，受试者平均体重减轻了13.5 kg，同时出现饥饿程度以及进食欲望和冲动增加，血液中的PYY3-36和CCK水平显著降低，ghrelin循环水平以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和PP水平增加。到52周时，尽管体重已恢复到干预前的水平，但这些激素的变化依然存在。对此研究人员得出结论，引发减肥后体重反弹的EC机制具有基于长期激素变化的强大生理基础，而不仅仅是意志薄弱和恢复旧习惯的结果。另一项针对肥胖成人的研究表明，空腹GLP-1越低，体重减轻后GLP-1降低越多，体重反弹的可能性就越大。由此看来，CR导致急性肠道激素的代偿性变化，可能是引起成功减肥后体重反弹EC机制的重要调节因素。Leptin主要由脂肪组织分泌，其作用主要是抑制人的食欲、饥饿感，并增加EE。血液Leptin含量与身体脂肪量成正比。成功减肥后，Leptin水平会随脂肪量的减少而下降，引起食欲增强，饥饿感增加，并触发EC系统以保持能量储存的稳定。除此之外，Leptin水平降低还可通过调节中脑边缘多巴胺信号对获取食物的动机产生影响，使进食量增加，导致体重反弹。研究发现，VLED干预8周并实现11%的体重减轻后，血液Leptin含量下降48%。还有研究显示，在饮食诱导的体重减轻后Leptin下降的受试者中，骨骼肌化学机械工作效率提高，糖酵解/氧化酶活性的比率降低。此外，血液中Leptin的减少会降低三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）以及去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）的分泌，降低机体的EE。胰岛素（Insulin）是代谢稳态中的合成代谢激素，在抑制肌肉蛋白质分解和调节常量营养素代谢方面发挥至关重要的作用，被认为是另一种“肥胖信号”。高水平的Insulin传达了能量可用性的信息，并与食欲减退作用有关。肥胖和2型糖尿病患者常伴有Insulin抵抗。减重后随着Insulin抵抗减轻，Insulin敏感性改善，也会促进脂肪合成，激发EC机制上述内分泌因素，尤其是ghrelin、Leptin和Insulin的相互作用能对EI和EE产生影响。
因此，体重减轻引起的内分泌激素的变化不仅会增加饥饿感，而且还具有减少EE的作用，使个体很容易地出现能量补偿，进而导致体重反弹。此外，食物的摄入是一个非常复杂的过程，不仅仅涉及神经内分泌的调节，心理社会因素也起重要作用，并且饮食过程很可能受到动机、奖励和学习行为等因素的控制。例如，视觉、嗅觉和味觉输入都会影响动机行为，同时还与“激励”或“强化”食品价值有关。动物实验发现，重复的急性食物剥夺可导致大鼠过度食用可口的食物；禁食24 h可以增加与适口性相关的气味功能。人类研究发现，奖励过程是食物摄入的强大动力。食物的感知奖励特性随着体重减轻而增加，超重或肥胖者减肥后可增加对偏爱、可口食物的强烈享乐吸引力。肥胖成年人的短期（8周）热量剥夺（700 kcal/d）已被证明可使食物“喜好”增加10%。在体重减轻的情况下，食欲的测量评级（饥饿、预期的食物消耗、进食欲望等）会增强，而饱腹感会降低。在可以选择食物的条件下，享乐信号将超越稳态生理需求，可口的食物会激活奖励学习区域和多巴胺信号传导，导致暴饮暴食和肥胖。这些研究表明，在CR期间食物奖励、适口性和食欲的增加等补偿机制可能会强化食物的价值，从而增加热量摄入，阻碍超重和肥胖者成功减肥后的体重维持。
肠道微生物群是影响宿主代谢过程变化的重要因素，在体重反弹的EC机制中起重要的调节作用。对啮齿类动物研究表明，肠道微生物种群的丰度和组成均受宿主饮食、药物、体重和整体代谢状态的影响；反过来，肠道微生物群的丰度和组成又可以直接或间接影响能量平衡系统的传入信号，进而影响能量平衡（体重增加或减少）和能量储存。肠道微生物群失调（包括关键物种的丧失、丰富度或多样性降低、病原体增加或代谢能力改变）与肥胖以及减肥后体重反弹的EC机制有关，而CR、药物、手术等减肥手段都有可能影响肠道微生物的生态平衡。Cotillard等研究了进食不足（2 400 kcal/d）和进食过多（3 400 kcal/d）对12名瘦者和9名肥胖者肠道微生物群的影响。
研究报告说，热量摄入和体重维持能量之间的差异与厚壁菌的相对丰度呈正相关，而与瘦者和肥胖者拟杆菌的相对丰度呈负相关。在另一项CR诱导的减肥研究中，作者报告作为丁酸盐的重要生产者粪杆菌和丁酸球菌显著增加，这表明CR诱导的体重减轻可能会影响肠道微生物群中更节能物种的适应性。另外，还有研究报道，饮食模式会改变肠道微生物群的组成；由于食物摄入不当导致微生物群丰度不足的肥胖受试者表现出“不友好”的代谢特征，Insulin敏感性降低，处于低度炎症状态。研究发现，肠道微生物群可以通过多种机制影响实验动物的体重，包括对能量代谢的影响、低度炎症状态和肠道通透性的改变，但很少有研究验证肠道微生物群变化对人类EI和EE的影响。目前，肠道微生物对人类减肥后体重反弹的EC机制主要是基于动物研究的假设，这些机制包括：1）肠道微生物的“肥胖记忆”。有研究者发现，肠道中的“致肥胖微生物”是加速节食后体重反弹的主要原因。肥胖小鼠在节食并成功减肥后，其肠道内的微生物会保留对减肥前能量代谢和储存的记忆。当小鼠再次暴露于“致肥胖”的饮食条件下时，这种保持着肥胖记忆的“固执”微生物就会加速促进体重恢复。
2）黄酮类有机化合物的缺乏。黄酮类有机化合物（芹黄素和柚皮素）能促进UCP-1-a基因表达，在EE或脂肪燃烧中发挥重要作用。研究表明，节食减肥可引发肠道微生物丰度和组成比例发生持续性变化，使机体从某些蔬菜获得的黄酮类化合物被节食后的肠道微生物迅速降解，导致节食后的小鼠在恢复高热量饮食时积累更多的脂肪，体重恢复加速，患糖尿病和高胆固醇血症的风险加大。3）能量吸收增加。动物实验发现，减肥后的肠道微生物群可以促进机体从摄入的膳食中提取更多的能量。Turnbaugh等报道称，无论是肥胖（ob/ob）小鼠，还是将肥胖小鼠的盲肠微生物群移植到无菌的小鼠，均会导致其能量吸收能力增强。例如，CR减肥后的肠道微生物可以从不易消化的多糖（如难以消化的膳食纤维）中收集能量，使从粪便丢失的能量大约减少10%。从不易消化食物发酵过程中释放的那些短链脂肪酸，可作为信号底物，增强脂肪的合成和储存，降低Insulin敏感性。肠道微生物群可以通过调节肠道激素肽产生和传递的信号来改变参与能量调节和饱腹感中枢活动的胆汁酸代谢物的产生。由此推测，CR、药物、手术等减肥措施导致的肠道微生物群失调，可能是影响EC机制的重要因素。
尽管成功减肥后的体重维持相当困难，但现实生活中还是有两成左右的人在成功减肥后没有出现体重反弹，而且这些人有着同样的肥胖“易感性”，都处于“致肥胖”环境中，也存在身体EC机制。他们的成功经验或许能为减肥者预防成功减肥后的体重反弹提供借鉴。基于
1）成功减肥后体重保持者有着共同的行为特征：①保持积极的生活方式。例如，每周参加平均消耗2 621 kcal的PA，相当于每天进行超过60 min的中等强度的PA，把每天的EI量控制在1 379～1 700 kcal/d。②定期和频繁地自我监控体重（包括每天进行体重测量），并以此调整饮食摄入量和体育锻炼的强度和时间。③自主选择减肥方法。在制定减肥计划的时候把基础代谢和EC机制考虑进来，并正确看待不可避免的失误和复发。④在达到减肥目标后不放松体重管理，并在工作日和周末保持一致的饮食和PA模式。这些成功经验或许能为减肥者防止体重反弹提供参考。
2）尽管减肥的背后隐藏着复杂的生物学EC机制，削弱了CR、PA等行为上努力的长期回报，但仍有部分人还是凭着顽强的意志力长期坚持下来，取得了最后的成功。不容回避的是，减肥者在成功减肥后，面对多年来在致肥胖环境中养成的根深蒂固的生活习惯，以及EI和EE的反馈调节，难以持续抵抗不断增加的食欲，他们的意志力会被强大的内部信号所抵消，致使他们的减肥动机和对饮食/PA方案的依从性变得很差，并进一步触发补偿机制。同时，对于许多人来说，维持体重的感知成本和回报之间的平衡往往会随着时间的推移而改变。因此，预防成功减肥后的体重反弹比最初的减肥过程在意志力方面面临着更大的挑战。
3）减肥是通过控制EI，增加EE引起“能量负平衡”实现的。对于大多数肥胖者来说，通过减少EI比增加PA更容易实现负能量平衡。因
此，饮食干预被认为是减肥疗法的基石，减肥或保持减肥后的体重离不开CR。
4）尽管PA对减肥的效果有限，但它对减肥后的维持体重至关重要。没有PA的CR，很难取得减肥效果，而且在成功减肥后，极易引起体重反弹。因为CR减肥，减掉的不仅仅是脂肪，也会导致肌肉的丢失，进而引起REE下降以进行补偿。而在没有CR的情况下，仅靠PA也很难取得显著的减肥效果，因为调节饮食行为的神经化学机制会对PA的热量消耗产生补偿作用。因此，只有CR与定期锻炼相结合才能降低体重反弹风险。
5）减肥是一个循序渐进的过程，欲速则不达。研究发现，减肥疗程越短，体重反弹率越大；减肥速度越快，体重反弹程度越高。前者提示CR或PA引起的体重在短时间内快速下降，大幅度地偏离了标准体重，身体会误以为我们遇到了某种危险，比如赶上了饥荒，于是便通过降低基础代谢率的EC方式进行“保命”，其结果必然导致摄入的热量更多地被转化为脂肪储存起来。后者常发生在采取不科学的减重方式时，如依靠饥饿疗法、腹泻、超负荷PA来快速减重，往往丢失的是水分和蛋白质，并没有很好地燃烧脂肪，并且容易产生疲劳和抵抗力下降，不易长期坚持，一旦停止治疗，不仅引起体重迅速反弹，并且还会对身体造成伤害。因此，遵循循序渐进原则很重要。
6）在减肥过程中，身体会通过下丘脑能量调节系统、大脑奖励系统和免疫细胞、脂肪组织和胃肠道等神经–内分泌信号，启动适应性产热、增加进食动力、降低代谢成本等一系列EC方式以“纠正”减肥或体重维持过程中所致的“能量负平衡”，尤其是当“好吃懒做”的身体处在致肥胖环境时，会使后续的减肥或体重维持变得更加困难。对于减肥和预防成功减肥后的体重反弹而言，EI和EE均不是独立的、可操纵的变量，而是必须一起解决的紧密相关的生物学问题。任何单纯的减肥措施既不会消除导致体重反弹的生理适应，也不会纠正潜在的肥胖易感性和致肥胖环境。肥胖的最佳治疗是预防性的，每个人都应尽早采用健康的生活方式，以避免超重或肥胖。因为随着肥胖程度的增加，这种超重肥胖的身体会变得越来越不可逆。
在减肥过程中，身体的热力学、神经化学和内分泌系统会对CR、PA等干预措施做出反应，产生EC效应，可部分抵消CR、PA等干预措施带来的“能量负平衡”的潜在益处，进而导致体重反弹。其原因与进化、遗传、致肥胖环境和行为的交互作用有关，其EC机制主要涉及适应性产热、食欲增加和代谢成本降低3个主要方面，而神经–内分泌和肠道微生物在调节EC机制方面发挥了重要的作用。
无论是通过CR减肥，还是PA减肥，身体的能量代谢都服从于能量平衡方程。然而，要在成功减肥后保持体重不变，会涉及能量平衡方程两边的多个变量。作为生物体，身体本身会想方设法通过EC机制维持能量平衡，且这种平衡是建立在CR、食物诱惑和PA消耗之间的平衡。目前，尽管EC机制引起体重反弹的证据不断积累，但真正能将减重引起的EE降低（包括静息和非静息）、食欲和饥饿感增加、饱腹感降低，代谢成本降低与随后的体重反弹联系起来的证据还很少，加之EI和EE在防止体重反弹方面的相对贡献因人而异，因此一项建议不可能适用于所有个体。例如，一个人可能会选择不控制食物摄入和大PA量消耗，保持体重水平，而另一个人可能会选择控制热量摄入，仅进行适量PA以保持能量平衡，究竟哪个方案更好，目前并没有答案。不同剂量（强度、时间、频度）和类型（耐力、阻力）的PA对每日总能量消耗及其组成部分（REE、TEF、AEE）的影响，以及不同年龄、性别、食物偏好者成功减肥后体重反弹的差异，几乎没有证据支撑。因此，防止成功减肥后体重反弹的EC机制研究仍待进一步深入。
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