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戒酒期间的酒精寻求行为在一定程度上是由酒精的药理作用与其使用环境之间形成的强烈关联所介导的。大脑的基底外侧杏仁核（BLA）是情绪与奖赏记忆的关键中枢，帮助我们将愉悦体验与环境关联。在酒精成瘾中，这种关联驱动个体重返饮酒场所。

（图片源自网络）

基于此，2025年8月29日，哈佛医学院麦克莱恩医院Kerry J. Ressler研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Projection-specific roles of basolateral amygdala Thy1 neurons in alcohol-induced place preference”揭示了基底外侧杏仁核Thy1神经元在酒精诱导的条件性位置偏爱中的投射特异性作用。

BLA是环境线索与奖赏关联的关键神经基础，因为它参与了联想学习和记忆回忆。然而，对酒精如何影响BLA神经元活动仍缺乏清晰的理解，这些活动可能编码了驱动环境线索依赖性酒精相关行为的信息。先前的研究表明，表达钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）和胸腺细胞抗原1（Thy1）标记物的一类BLA神经元主要投射到伏隔核（NAcc）而非中央杏仁核；这些神经元介导恐惧抑制，而非恐惧的习得或表达，提示其在正性价值信息处理中具有特定作用。现在，作者使用酒精进行经典条件反射训练会增加小鼠BLA中这类表达Thy1（Thy1+）的兴奋性神经元的活动，而这种活动对于条件性的奖赏反应是必需的。在体钙成像显示，这些神经元的时间活动模式也与对环境线索引发的酒精驱动行为相关。进行光遗传学抑制BLA中Thy1+神经元的活动会破坏酒精诱导的条件性位置偏爱的形成和表达。综上所述，这些发现揭示了一类分子特征明确的BLA神经元亚群，它们以投射特异性的方式调节环境线索与奖赏的关联并驱动酒精诱导的动机行为。

图一 乙醇诱导的条件性位置偏爱

作者首先进行了一项条件性位置偏爱（CPP）实验范式，该范式依赖于将奖赏性药物体验与环境信息关联起来的学习和记忆过程。在条件化训练后，即使没有药物存在环境线索也能引发行为反应，从而诱发药物渴求和寻求行为。

野生型成年雄性C57BL/6J小鼠在CPP实验中，接受每公斤2克乙醇腹腔注射并限制于原本不偏好的隔间，而对照组则在两隔间均接受生理盐水。结果显示，乙醇组在训练后显著偏好乙醇配对隔间，而对照组无偏好。

为探究BLA中Thy1+神经元是否编码酒精的正性价值，使用Thy1-YFP转基因小鼠进行c-Fos免疫组化分析。训练第四天，乙醇条件化组的BLA中c-Fos+细胞总数及Thy1+/c-Fos+双标细胞数显著高于非条件化组，而第一天两组无差异。后部BLA在两组中均显示较高c-Fos表达。对照实验显示在居住笼中连续四天注射乙醇或生理盐水的小鼠，其BLA中c-Fos和Thy1+/c-Fos+细胞数无组间差异。

综上，反复乙醇-环境配对特异性增强了BLA中Thy1+神经元的活动，提示该群体可能编码与酒精奖赏相关的正性价值信息，而非单纯对药物效应的反应。

图二 在CPP训练和测试期间对神经元动态进行光纤记录

为克服c-Fos免疫组化仅提供神经元活动静态快照的局限，作者采用体内光纤记录法实时记录Thy1-Cre小鼠BLA中Thy1+神经元在酒精CPP过程中的钙信号动态。通过在BLA注射Cre依赖性AAV-GCaMP6f并植入光纤，对Thy1+神经元群体钙活动的长期监测。

在第5天的测试阶段，对小鼠在隔间转换时的光度信号进行时间锁定分析。选取以穿越隔间为中心的8秒时间窗，并以穿越前8–6秒作为基线进行归一化，以校正信号漂移。

结果显示，当乙醇条件化小鼠进入与乙醇配对的隔间时，BLA Thy1+神经元活动出现显著瞬时升高，信号增幅约99%，表现出明显的“进入前预激活”和进入后持续活跃。相反，进入生理盐水配对隔间时神经元活动较弱。此外，在离开乙醇配对隔间后，Thy1+神经元活性显著下降约79%，而对照组无此变化。

结果表明BLA Thy1+神经元的活动特异性响应与酒精奖赏相关的情境线索。

综上，实时记录表明BLA中Thy1+神经元不仅在酒精相关情境的获取和维持中被特异性激活，其活动动态与动机性行为密切相关，提示该神经元群体在编码酒精奖赏记忆及驱动情境依赖性寻求行为中发挥关键作用。

图三 抑制BLA Thy1+神经元活动不会破坏自然奖赏诱导的CPP形成和回忆

鉴于BLA在奖赏性条件反射和线索驱动的动机行为中起着关键作用，作者接下来探究了BLA中的Thy1+神经元是否也参与将线索与自然奖赏相关联。

为此，采用了一个类似的条件性位置偏爱（CPP）范式，让小鼠在一个隔间内获得蒸发乳滴，而在另一个隔间内获得水。通过光遗传学方法抑制BLA Thy1+神经元的细胞体活动并不会影响CPP记忆的获得过程，也不会影响其表达。这些观察结果结合该神经元群体在乙醇刺激下的强烈激活现象说明，BLA Thy1+神经元在酒精奖赏的联想学习及其记忆回忆过程中均起着因果性作用。