导语
双环[1.1.0]丁烷(BCBs)因其C1-C3键的高反应性成为有机合成中的多功能构建砌块。然而,将BCBs应用于螺环骨架的合成仍然面临挑战。螺环丁烷因其多样的生物活性,在药物化学领域引起了广泛关注。因此,通过简单高效的方法合成6,7-二氮杂螺[3.4]辛烷具有重要的科学意义。陕西师范大学薛东/董建洋团队基于前期研究的工作基础(Chem. Sci. 2025, 16, 4654; Sci. China. Chem. 2024, 67, 3389; Green. Chem. 2024, 26, 5531; Org. Lett. 2025, 27, 3571; Org. Lett. 2024, 26, 6230; Org. Lett. 2024, 26, 7026; Org. Lett. 2024, 26, 9276; Org. Lett. 2024, 26, 9311),报道了钪催化BCBs与偶氮甲碱亚胺螺环化合成6,7-二氮杂螺[3.4]辛烷(图1),相关研究成果发表于Chem. Sci. 2025, DOI: 10.1039/d5sc03141a。
图1. 钪催化BCBs与偶氮甲碱亚胺的螺环化反应(来源:Chem. Sci.)
前沿科研成果
张力化合物的张力能是一种强大的驱动力,可通过促进环张力的释放来提高反应活性,即张力释放驱动策略。这种能量释放实现了有价值的转化,广泛应用于全合成、生物电子等排体和高分子科学等研究领域。BCBs是由两个环丙烷组成的张力环,在有机合成、药物化学和化学生物学中有着广泛的应用。这主要是由于一方面BCBs表现出高达67 kcal/mol的张力能,具有很高的反应活性;另一方面是BCBs桥头间C1-C3键的独特反应性,BCBs中心C1-C3键具有96%的p轨道特征,赋予其类似π键的反应活性。
基于BCBs特殊的反应活性,发展了通过张力释放开环策略合成含四元环(环丁烷和环丁烯)结构的方法。已使用包括亲核试剂、自由基、亲电试剂和过渡金属催化剂成功实现这种高能键的环张力释放,合成了系列官能团化的环丁烷和环丁烯(图2A)。除了开环反应外,BCBs通过(3+n)环加成反应成为构建双环[n.1.1]烷烃的通用策略(图2A)。此外,通过金属化BCBs的酸性C-H键,进一步拓宽了骨架多样化(图2A)。尽管BCBs展现出丰富的化学活性,开发螺环化策略将能快速获得功能化的螺环丁烷衍生物。在过去的几十年里,螺环骨架已成为药物化学领域的重要药效团,众多螺环化合物因其显著的生物活性而被发现。值得注意的是,含有螺[3.4]辛烷的化合物因其显著的抗癌活性而尤为突出(图2B)。尽管螺环化合物有很大的潜力,但螺环化合物的合成方法十分有限。因此,亟待开发更简单高效、普适性更强的策略来合成螺环骨架。
基于BCBs的高反应活性和在螺环骨架构建方面的空缺,作者拟通过释放BCBs的张力能驱动其合成螺[3.4]辛烷。C,N-环状偶氮甲碱亚胺类化合物作为1,3-偶极子在环加成反应中具有高反应性,但其研究主要集中于通过[3+2]、[3+3]和[3+4]环加成构建含氮杂环。目前,利用C,N-环状偶氮甲碱亚胺通过螺环化反应合成螺环含氮杂环尚未见报道。因此作者设想能否利用路易斯酸活化BCBs生成碳负离子中间体A。该中间体随后可与C,N-环状偶氮甲碱亚胺的亲电部分反应形成中间体B。最终,B通过分子内亲核取代生成螺环丁烷(图2C)。
图2. BCB环加成反应合成桥环化合物(来源:Chem. Sci.)
通过对反应条件进行筛选,作者发现在Sc(OTf)3催化下,使用DCE作为反应溶剂,在常温条件下反应能够以87%的收率,1.7:1的非对映选择性得到螺[3.4]辛烷产物。随后,作者首先对双环[1.1.0]丁烷(BCB)底物范围进行了考察(见图3),该反应对于各种各样取代基的双环[1.1.0]丁烷(BCB)具有良好的适用性,均能以中等至良好的收率得到目标产物。紧接着,作者考察了偶氮甲碱亚胺的底物适用范围(见图3)。该反应具有良好的适用性,均能以中等至良好的收率得到目标产物。在成功建立了BCBs与偶氮甲基亚胺的反应后,作者希望能够实现该反应的不对称螺环化反应。当使用BINOL衍生的CPA作为催化剂,1,4-二氧杂环己烷作为溶剂时(见图3),能以66%的产率,1.7:1的d.r.值,82%/63% ee得到目标产物3a。
图3. 底物拓展(来源:Chem. Sci.)
同时,为了验证该反应的实用性,作者进行了克级规模的放大反应,以4.9:1的d.r.值,50%的产率得到了目标产物3v。此外,作者对3v进行了转化(见图4)。具体而言,使用Mg/MeOH对3v进行脱保护,以4.9:1的d.r.值,69%的产率得到了化合物4。此外,3v中的羰基被还原成相应的醇,以2.4:1的d.r.值54%的产率生成了化合物5。随后,3v在还原条件下使用Pd/C作为催化剂成功进行了氢化反应,以1:1的d.r.值64%的产率得到了产物6。最后,通过3v与NBS在水的存在下反应,合成了卤代醇7。
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图4. 克级反应和衍生转化(来源:Chem. Sci.)
最后,作者进一步研究了反应机制。首先,在没有BCB(1a)的情况下,2a在标准条件下未形成任何产物,大量起始材料仍存在(图5A)。然而,当1a在相同条件下,且没有(2a)时,以10%的产率获得了环丁烯8(图5B),这表明1a可能直接被Sc(OTf)3活化,形成阳离子中间体。最后,向含有1a和2a的反应混合物中加入自由基捕获剂TEMPO,并未显著影响3a的产率(图5C),这表明该反应不经历自由基途径。基于这些机理实验,作者提出了图6所示的机制。首先,底物1a通过与Sc(OTf)3配位至羰基,形成阳离子中间体I。中间体I的消除生成中间体II。随后,中间体II通过中间体III与底物2a发生亲核加成反应,形成中间体IV。这一关键中间体经历取代反应,氮原子攻击吡唑酰胺基团,生成所需的6,7-二氮杂螺[3.4]辛烷产物3a,并使Sc(OTf)3催化剂再生。
图5. 机理验证实验(来源:Chem. Sci.)
图6. 反应机理(来源:Chem. Sci.)
总结
作者报道了一种Sc(OTf)3催化的BCBs与C,N-环状偶氮甲碱亚胺的螺环化反应策略,成功构建了具有重要合成价值的6,7-二氮杂螺[3.4]辛烷骨架。通过克级规模反应和产物的后续转化,证明了这种方法的合成实用性。值得注意的是,这种方法不仅为合成具有潜在药理活性的新型6,7-二氮杂螺[3.4]辛烷衍生物提供了关键技术支撑,更拓展了BCBs类化合物螺环化反应的方法学工具库,为螺环化合物的合成提供新思路。
上述成果以“Strain-release driven spirocyclization of bicyclo [1.1.0]butanes: access to 6,7-diazaspiro[3.4] octanes”为题发表在Chem. Sci. 2025, DOI: 10.1039/d5sc03141a。
陕西师范大学薛东教授、董建洋副研究员为共同通讯作者,第一作者为博士研究生江琴。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费的资助。
通讯作者简介
薛东,陕西师范大学二级教授,博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位,2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国Colorado State University和The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金,陕西省自然科学基金,陕西省“创新团队”项目等,荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任陕西师范大学科技处处长、化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任,陕西省化学会副理事长,兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、均相催化专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。
董建洋, 副研究员,2021年在南开大学汪清民课题组获得博士学位。2021-2023年在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究。主持国家自然科学基金青年项目、陕西省重点研发计划项目、陕西省科协青年人才托举计划项目、咸阳市重大科技成果转化项目、陕西师范大学优秀青年创新团队培育项目。主要开展桥环骨架生物活性分子的合成及应用研究。目前以第一作者或通讯作者在Sci. Adv.; Angew. Chem. Int. Ed.; Sci. China. Chem.; Chem. Sci.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.等期刊上发表学术论文30余篇。