首页资讯瑞替普酶与阿替普酶治疗急性缺血性卒中的比较
3天前
再灌注治疗是缺血性卒中具有循证医学证据的干预手段。静脉用阿替普酶是国际公认的急性缺血性卒中症状发作4.5小时内应用的标准溶栓药物。最新研究表明,经基因改造的替奈普酶(以单次推注方式给药)能够提供与阿替普酶相似的临床获益。部分指南已推荐阿替普酶或替奈普酶作为急性缺血性卒中明确发病4.5小时内患者的治疗选择。
随着卒中救治质量的持续提升,急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床需求呈现显著增长趋势。统计数据显示,2015至2019年间该治疗方案在症状发作4.5小时内的患者群体中应用比例增长达60.3%,总使用率达到22.9%。当前临床实践中仍需开发具备以下特征的溶栓药物:治疗方案多样化、疗效可靠且具备医疗经济学优势。
瑞替普酶作为重组纤溶酶原激活剂,其临床使用特点在于采用双推注给药方案(两次推注间隔30分钟)和固定剂量模式。该药物已在全球多个国家和地区获批用于急性心肌梗死治疗。一项对比瑞替普酶与阿替普酶治疗急性心肌梗死疗效的荟萃分析显示,两组患者在死亡率及致残性卒中发生率等关键指标上未见统计学显著差异。
在一项2期随机对照临床试验中,接受双18 mg剂量瑞替普酶治疗的患者获得极佳功能结局的比例显著高于双12mg剂量组及标准剂量(0.9mg/kg体重)阿替普酶组,且高剂量瑞替普酶未显示与致命性出血风险增加相关。基于此,我们开展了瑞替普酶对比阿替普酶治疗急性缺血性卒中(RAISE)临床试验,旨在比较双推注给药方案(18 mg+18 mg,间隔30分钟)的瑞替普酶与标准剂量阿替普酶对符合静脉溶栓治疗条件且发病时间在4.5小时内的急性缺血性卒中患者功能结局的影响。
RAISE试验是一项在中国62个地区开展的3期、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性、随机试验,终点评估采用盲法;参与试验的地点详见补充附录(可在 NEJM.org 上获取本文全文)。试验方案此前已发表,可在NEJM.org上查阅。由于无法获得安慰剂且为避免溶栓药物使用延迟,采用了开放标签设计。该试验已获得北京天坛医院机构审查委员会以及各参与地点机构审查委员会的批准。所有患者或其代表均签署了书面知情同意书。一个独立的数据与安全监测委员会对试验进展进行了监测,定期评估安全性结果、整体试验的完整性以及试验的执行情况。颅内出血、其他具有临床意义的出血事件以及任何原因导致的死亡由一个独立的临床事件委员会进行评估,该委员会成员并不知晓试验分组情况。当地研究者对其他严重不良事件的准确性和完整性予以保证。
试验药物(瑞替普酶和阿替普酶)由中国资源安德生物制药有限公司免费提供给各试验中心,该公司为试验提供资金支持,但未参与数据分析或结果解读。研究人员负责数据收集及试验实施工作。独立合同研究组织药明康德(南京)临床服务有限公司负责数据管理与统计分析。试验设计由末位作者完成。前两位作者撰写了论文初稿。所有作者共同决定提交论文发表,并确保报告数据的完整性和准确性,同时确认试验过程严格遵循研究方案。
患者符合入选条件的标准包括:年龄18-80周岁;自最后一次确认无卒中状态起4.5小时内可接受静脉溶栓治疗;卒中发作前功能状态良好(改良Rankin量表评分≤1 分,评分范围为0分 [无神经功能缺损、无症状或完全康复] 至6分 [死亡]);以及患有致残性缺血性卒中,其美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为 4-25分(量表评分范围0分 [无神经功能缺损] 至42分 [死亡])。本试验中溶栓治疗的入选标准依据中国指南建议,与其他国家的指南(包括美国和欧洲的指南)一致。缺血性卒中通常通过无对比剂计算机断层扫描或磁共振成像诊断,这些检查适用于出现神经功能缺损症状的患者。如果患者之前接受过或计划接受血管内取栓术,则排除其参与本试验。有关纳入和排除标准的更多信息,请参阅补充附录和试验方案。
符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受静脉注射瑞替普酶或静脉注射阿替普酶。随机化过程通过使用交互式网络响应系统(随机化和试验供应管理系统 eBalance [版本 5.3],浙江泰美医疗科技)进行,该系统采用可变区组长度。
静脉溶栓治疗采用开放标签的方式进行。瑞替普酶以每次18mg的静脉推注剂量给药,每次给药时间2分钟;首次剂量在随机分组后立即给予,第二次剂量在30分钟后给予。阿替普酶的剂量为每公斤体重0.9mg(最大剂量90mg),其中10%的剂量在1分钟内推注,剩余剂量在随后的60分钟内静脉滴注。所有其他治疗均遵循缺血性脑卒中管理的标准做法。
主要疗效结局指标为90天时的极佳功能结局,定义为改良Rankin量表评分为0或1分。次要疗效结局指标包括90天时的良好功能结局(定义为改良Rankin量表评分为0-2分)、90天时改良Rankin量表评分的序数分布、早期显著恢复(相对于美国国立卫生研究院卒中量表评分,定义为24小时和7天时评分降低≥4 分或≤1 分)以及90天时巴氏指数评分至少为95分(范围为0 -100 分,分数越高表明独立功能越好)。
主要安全性结局指标为在36小时内出现的症状性颅内出血,其定义依据欧洲急性卒中协作研究III(ECASS III)。其他安全性结局指标包括在7天内出现的症状性颅内出血(依据ECASS III 定义)、在36小时内出现的2型脑实质出血(依据卒中溶栓安全实施监测研究定义)、任何颅内出血、依据国际血栓与止血学会标准判定的重大出血和临床相关的非大量出血、发病后7天和90天内的任何原因导致的死亡以及发病后90天内发生的不良事件和严重不良事件。
临床评估分别在30天和90天进行,由不了解试验分组情况且经过专门培训并获得认证的神经科医生完成。90天时的改良Rankin量表评分通过面对面访谈或电话交谈获得。临床事件委员会根据临床症状、实验室检查和影像学数据对终点事件进行裁决。不良事件和严重不良事件根据标准化术语进行分类。
基于先前的阿替普酶试验以及比较瑞替普酶与阿替普酶的2期试验,我们假设阿替普酶组中62.5%的患者可达到改良Rankin量表评分为0或1。我们估计,纳入1412名患者将使试验具有 85%的把握度,在单侧显著性水平为0.025的情况下,证明瑞替普酶在良好功能结局方面不劣于阿替普酶,95%置信区间的下限高于0.93,假设真实疗效风险比为1.05,脱落率为3%。0.93的非劣效性界值被定义为至少保留阿替普酶与安慰剂相比最保守疗效估计值的50%,该估计值基于两项随机临床试验得出的风险比95%置信区间的下限1.15。
根据期刊政策,我们报告的是意向治疗人群的疗效结果,而非统计分析计划中所描述的修改意向治疗人群(该计划与方案一同提供)。我们采用多重插补法对缺失数据进行插补,具体方法见补充附录。对于主要结局,计划先进行非劣效性检验,然后进行优效性检验,两项检验均采用双侧α水平为0.05。非劣效性的P值由 Farrington-Manning 秩和检验得出。若风险比95%置信区间的下限高于1,则可认定为优效。瑞替普酶与阿替普酶的风险比通过稳健泊松回归模型计算得出,其中试验中心作为随机效应。此外,我们还报告了绝对风险差异及由二项回归模型(采用恒等链接函数)估计的95%置信区间。改良Rankin量表评分的有序分布分析采用有序逻辑回归进行,通过卡方检验评估比例优势假设。对主要结局进行了敏感性分析,以评估主要分析的稳健性。敏感性分析包括在数据非随机缺失时的临界点分析、在改良意向治疗人群中对有90天改良Rankin量表评分数据的患者进行的分析、采用多重插补技术以及在改良意向治疗人群中对处理并发事件的不同策略进行的分析,以及在符合方案人群中进行的分析。
安全性结果通过稳健泊松回归模型进行分析,模型中以试验中心作为随机效应,分析对象为安全性人群,该人群包括随机分配接受瑞替普酶或阿替普酶治疗且至少有一次治疗后安全性评估的患者。除主要分析外,所有其他分析均未对多重性进行校正,因此不应从这些分析中得出因果推论。所有统计分析均使用SAS软件进行。
2022年3月21日至2023年6月22日期间,来自中国62个试验点的1412名急性缺血性卒中患者接受了随机分组,并纳入意向治疗人群,其中707名患者被分配接受瑞替普酶治疗,705名患者被分配接受阿替普酶治疗。排除13名未接受瑞替普酶或阿替普酶治疗的患者后,纳入1399名患者为安全性人群(补充附录中的图S1)。试验人群的代表性见表S1。方案偏离情况总结见表S2。
两试验组患者的特征均衡(表1及表S3和S4)。患者中位年龄为63岁(四分位间距56-70岁),70.5%为男性。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)中位评分为6分(四分位间距5-8分),从卒中发作到给予瑞替普酶或阿替普酶的中位时间为180分钟(四分位间距135-222 分钟)。共有45名患者(瑞替普酶组20名,阿替普酶组25名)接受了补救性取栓术。
1412名患者中有1370名可获得关于90天时功能良好结局(改良Rankin量表评分为0-1分)的数据。由于数据缺失,共有42名患者(瑞替普酶组22名,阿替普酶组20名)的90天改良Rankin量表评分通过多重插补法估算得出。瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者报告了功能良好结局(风险比为1.13;95% 置信区间 [CI] 为 1.0-1.21;非劣效性P<0.001,优效性 P=0.002;风险差为9.4 个百分点;95% CI 为3.3-15.4)(表2)。在临界点分析(图S2)和其他敏感性分析(表S5、S6和S7)中观察到了类似的疗效。在主要结局的亚组分析中未观察到异质性(图1)。在90天时,瑞替普酶组有85.3%的患者取得了良好的功能结局(改良Rankin量表评分为0-2分),而阿替普酶组为79.8%(风险比为1.07;95% 置信区间为1.02-1.12)。在90天时改良Rankin量表评分的序贯分析中,瑞替普酶组的中位评分为0(四分位间距为0-1),阿替普酶组为1(四分位间距为0-2),这表明瑞替普酶组的功能更好(瑞替普酶与阿替普酶相比,改良Rankin量表评分更高的常见优势比为0.61;95% 置信区间为0.27-0.95)(表2和图2)。其他次要疗效结局在瑞替普酶组均有所改善(表2)。
在安全性人群中,700名瑞替普酶组患者中有17名(2.4%)在36小时内出现症状性颅内出血,699名阿替普酶组患者中有14名(2.0%)出现症状性颅内出血(风险比为 1.21;95%置信区间为0.54-2.75;P=0.64)。
在36小时内,瑞替普酶组有1.7%的患者出现2型实质出血,阿替普酶组为1.4(风险比为1.20;95%置信区间为0.36-4.03)。90天内死亡的患者在瑞替普酶组有30例(4.3%),阿替普酶组有24例(3.4%)(风险比为1.25;95%置信区间为0.66-2.35)。瑞替普酶组任何颅内出血的发生率高于阿替普酶组(7.7%对4.9%;风险比为1.59;95% 置信区间为1.00-2.51),临床相关的非大量出血(5.4%对2.4%;风险比为2.23;95%置信区间为1.03- 4.84)和不良事件(91.6%对82.4%;风险比为1.11;95%置信区间为1.03-1.20)的发生率也是如此(表3)。其他安全性结果,包括7天内出现症状性颅内出血、90天内出现严重出血以及90天内出现严重不良事件,在两个试验组中相似(表3)。不良事件和严重不良事件的清单分别见表S8和S9。
RAISE试验证实,静脉用瑞替普酶在实现优异功能结局方面展现非劣效于标准阿替普酶治疗的特性。具体数据显示,瑞替普酶组患者在90天时达到极佳功能结局的比例较阿替普酶组提升达9.4个百分点。在安全性指标方面,两组症状性颅内出血发生率无统计学显著差异,死亡率指标亦保持相当。需要关注的是,瑞替普酶治疗组在90天随访期表现出更高的各类颅内出血综合发生率及不良事件总体发生水平。
瑞替普酶的潜在优势在于其疗效与致命性出血风险之间的良好平衡特性。在急性心肌梗死领域,冠状动脉闭塞开通策略全球研究(GUSTO III)及急性心肌梗死溶栓疗效对比研究(RAPID II)证实,瑞替普酶与阿替普酶在死亡率及出血性卒中发生率等重要结局指标上具有相似的有效性和安全性。然而针对急性缺血性卒中患者群体,关于该药物临床获益与风险的循证依据仍显不足。本研究发现,在符合静脉溶栓适应证的急性缺血性卒中患者中,瑞替普酶在改善功能结局方面展现优效性,且未伴随症状性颅内出血及死亡率升高等安全性问题。值得注意的是,与阿替普酶相比,瑞替普酶治疗组患者24小时NIHSS评分早期显著改善比例提升达10个百分点,这提示其临床获益可能源于更高的血管再通率。但仍需关注瑞替普酶治疗相关的颅内出血总体发生率、临床相关非大量出血事件及总体不良事件风险。
前期临床研究证实,对于发病4.5小时内的急性缺血性卒中,替奈普酶与阿替普酶相比仅具有非劣效性(而非优效性)。由于当前缺乏直接对比替奈普酶与瑞替普酶疗效的临床研究,加之不同试验人群的异质性,通过间接比较得出的结论存在固有局限性。因此,未来可能需要开展专门针对急性缺血性卒中患者群体的瑞替普酶与替奈普酶头对头对比研究。
在本次试验中,我们观察到,无论是瑞替普酶组还是阿替普酶组,功能结局良好的患者比例均高于既往试验,包括替奈普酶与阿替普酶治疗急性缺血性脑血管事件(TRACE-2)试验(替奈普酶组为62%,阿替普酶组为58%)以及阿替普酶与替奈普酶治疗急性缺血性卒中(AcT)试验(替奈普酶组为37%,阿替普酶组为35%)。这种差异可能归因于亚洲患者中动脉粥样硬化血栓形成的发生率高于栓塞,以及我们试验中患者入院时相对更年轻且美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较低(主要反映轻型卒中)—所有这些因素都强烈预示着患者的功能预后更好。
此前的研究已探讨了瑞替普酶在急性心肌梗死患者中的推注给药方案。通过将药代动力学-药效学分析与临床发现相结合,已经证实双次推注给药与单次推注给药相比,可提高再灌注成功的发生率,并降低早期再血栓形成的发生率。单次推注和双次推注给药方案的安全性特征保持一致。双次推注方案在选择第二次给药剂量和时间间隔方面具有更大的灵活性。有必要进一步探索以确定急性缺血性卒中患者中瑞替普酶最有效的给药方案。
我们的试验存在局限性。本试验采用开放标签设计。尽管患者是随机分配的,且结局评估由不知晓试验分组情况的研究者进行,但仍可能存在潜在偏倚。若能证明非劣效性,则预先规定进行优效性检验作为嵌套检验,这可能会导致对优效性发现的统计支持不够有力。此外,主要结局的数据有3%的患者缺失,分析中使用了插补数据。这项在中国开展的试验排除了适合接受机械取栓的患者以及80岁以上的患者。该试验中女性患者的比例低于男性。因此,试验结果可能无法推广到其他患者群体。
在这项针对发病4.5小时内符合静脉溶栓条件的急性缺血性卒中患者的试验中,瑞替普酶在90天时的优良功能结局方面优于阿替普酶。然而,接受瑞替普酶治疗的患者发生任何颅内出血的几率高于接受阿替普酶治疗的患者。