导语

近年来，氟化物在有机框架中的广泛应用显著拓宽了化学空间，并为药物研发提供了新的机遇。其中，α-氟芳基羰基衍生物常见于生物活性分子中，如钾通道调节剂、aP2/k-FABP抑制剂和抗肿瘤剂等。由于α-氟芳基羰基化合物具有广阔的应用前景，开发简便多样化的合成方法构建该类骨架具有重要意义。近日，中南大学化学化工学院阳华/陈凯课题组在该领域取得突破，报道了一种光镍协同催化偶联/可控脱氟合成α-氟芳基羰基化合物的反应。相关研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00526）。



前沿科研成果

α-氟代芳基羰基分子可以通过α-芳基羰基的单氟化反应来制备，包括α-羟基酯的脱氧氟化反应和羧酸酯或酰胺的α–亲电氟化反应（图1a）。另一种方法是通过可控裂解芳基二氟乙酰胺和二氟乙酸酯的C-F键来实现。然而，由于C(sp3)−F键是有机化合物中最强和最惰性的化学键之一，且在脱氟过程中，多氟碳的C(sp3)−F键的键离解能（BDE）依次降低，经常导致不期望的“过度脱氟”现象，因此C(sp3)−F键的选择性活化极为困难。鉴于α-氟代芳基羰基化合物的重要性，作者设想通过卤代芳烃与α-氯代二氟代羰基化合物或α-溴代二氟代羰基化合物的直接偶联，偶联后再可控的脱氟来制备α-氟代芳基羰基化合物，这将大大简化反应顺序，提高反应效率。

图1.研究背景及本课题的设计思路（来源：Org.Lett.）

【Org.Lett.】中南大学阳华/陈凯课题组: 光镍协同催化偶联/可控脱氟合成α-氟代芳基乙酰胺和乙酸酯
首先，作者以4-溴苯乙酮（1a）和氯二氟乙酸乙酯（2a）作为模型反应底物进行了反应条件的筛选，最终使用1 mol%的[Ir(dF(CF3)ppy)2(4,4’-dCF3bpy)]PF6作为光催化剂，10 mol%的NiBr2·glyme作为镍催化剂，12 mol%的4,4-二叔丁基联吡啶作为配体，Hantzsch酯（HE，5.0当量）作添加剂，干燥乙腈为溶剂，氩气保护，室温及30W 450nm蓝光照射下，2小时后以60%的产率获得了目标化合物3a。

在最优条件下，作者对芳基溴代物的官能团耐受性进行了考察（图2）。研究结果发现，对位上不同取代基的溴苯，均能成功地进行反应，并以中等至较高的产率得到相应的产物。与连有吸电子基团的溴苯相比，富电子溴苯表现出较差的反应性。对位甲基取代的溴苯能得到对应的产物而邻位取代的甲基未能得到预期产物。多取代的芳基溴代物底物也可以顺利地进行该转化。杂环化合物二苯并噻吩也可以中等产率得到相应的产物。此外，此方法也可以适用于复杂分子衍生底物如L-薄荷醇和卡格列净中间体。使用α-氯酰胺作为偶联底物也进一步研究了芳基溴的范围。

图2. 芳基溴的底物范围（来源：Org.Lett.）

随后，作者在标准条件下对α-氯代羰基的底物范围进行了探索（图3）。研究发现对位具有给电子基或吸电子基的2-氯-N-苯基乙酰胺衍生物均能进行反应，以中等至良好的产率得到相应的产物。邻位、间位甲基取代的2-氯-N-苯基乙酰胺衍生物也能进行转化，以中等的产率得到相应的产物。此外，该方法也适用于N,N-二取代的酰胺，以良好的产率得到对应的产物。N-烷基酰胺也是合适的底物，但对应的产物产率较低。对于反应产率较低的底物，检测到偶联之后未脱氟、过度脱氟的副产物以及芳基溴化合物1和α-氯羰基化合物2的氢化产物。

图3. α-氯羰基的范围（来源：Org.Lett.）

为了进一步探究反应机理，作者开展了一系列控制实验研究（图4）。作者首先通过自由基捕获实验验证了反应过程涉及自由基过程。在反应体系中加入过量的自由基捕获剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基），观察到反应效率明显降低。为了验证镍中间体的存在，作者在反应体系中加入了预先制备的镍-芳基复合物(dtbbpy)NiII(aryl)Br，并观察到其在标准反应条件下可以被还原并参与反应。这一实验结果表明，反应过程中可能形成了镍-芳基中间体。通过Stern-Volmer猝灭实验，作者发现激发态Ir光催化剂能够被Hantzsch酯（HE）有效猝灭。同时，光激发的Hantzsch酯（HE*）也能被镍催化剂猝灭。这表明光催化剂和Hantzsch酯在反应中存在相互作用。另外，紫外吸收实验和氟谱滴定实验表明2a (或 3’)与HE存在相互作用。最后，作者还研究了反应中间体的转化过程。在标准条件下，直接偶联生成的α,α-二氟芳基乙酸酯3′可以进一步转化为单脱氟产物3，尽管产率较低（15%）。此外，增加Hantzsch酯的用量和延长反应时间会促进过度脱氟过程，生成完全脱氟的产物3″。这些实验结果表明，反应过程涉及偶联和脱氟的级联过程，且Hantzsch酯的浓度和反应时间是控制脱氟程度的关键因素。

图4. 机理研究（来源：Org.Lett.）

基于以上实验结果和先前的报道，作者提出了可能的反应机理（图5）。反应从EDA复合物A受光激发开始，在可见光照射下，Hantzsch酯（HE）通过单电子转移（SET）向α-氯二氟羰基化合物2转移一个电子，生成二氟烷基自由基I。同时，受光激发的Ir光催化剂（PC-1*）被HE猝灭，形成Ir(II)化合物。镍催化剂NiBr2·glyme在光激发的Hantzsch酯（HE*）的作用下被还原为Ni(I)Br化合物II。随后，芳基溴化物1通过氧化加成反应与Ni(I)化合物结合，形成Ni(III)-芳基中间体III。Ni(III)-芳基中间体III接受来自Ir(II)或HE*的电子，还原为Ni(II)复合物IV。随后，自由基I与Ni(II)复合物IV结合，形成Ni(III)化合物V。Ni(III)化合物V通过还原消除反应生成交叉偶联中间体。该中间体与Hantzsch酯和Ni(II)结合，形成EDA复合物B，其经光激发后通过SET过程生成自由基中间体VI，同时释放氟离子。最终，自由基中间体VI从Hantzsch酯的自由基阳离子（HE·+）中夺取一个氢原子，生成目标产物3。

图5. 可能的反应机理（来源：Org.Lett.）

总之，阳华/陈凯课题组开发了一种可见光促进的EDA途径的镍催化芳基溴与氯二氟芳基羧酸衍生物的偶联/可控脱氟反应，提供了一种合成α-氟代芳基乙酸酯和酰胺的有效方法。该方法在温和的反应条件下将EDA络合物与镍催化合理地结合，促进了对光氧化还原EDA途径的镍催化体系的研究。
该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00526.），中南大学化学化工学院阳华教授和陈凯副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学2023级博士研究生高洁同学和2023级硕士研究生姚品品同学。（论文作者：Jie Gao, Pin-Pin Yao, Xian-Chen He, Zhi-Peng Ye, Yan-Ling Liu, Hao-Yue Xiang, Kai Chen,* Hua Yang*）该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。


课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文90余篇。课题组目前有博士生7名，硕士生15名。


作者简介

阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司– Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文100余篇。

陈凯副教授，男，博士，博士生导师。2009年本科毕业于南开大学，2014年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院。致力于计算化学与有机化学结合研究催化反应机制及新反应设计，在过渡金属催化烯炔环异构化反应，可见光诱导的胺化、氟化及硼化反应，有机催化环加成反应研究中取得系列进展。近年来先后主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、湖南省自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金博士启动项目、博士后基金面上项目和特殊资助项目等。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal, Chem, Org. Lett.,《中国科学化学》等期刊发表文章60余篇，其中以第一作者或通讯作者（包括共同通讯）发表论文100余篇。