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新春新气象，免疫治疗又又又叕来改写临床治疗格局啦！这次奇点糕们要传达的捷报，来自妇科肿瘤中发病率颇高，治疗也颇具挑战的子宫内膜癌。
在业界权威的2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）妇女肿瘤年会上，两项子宫内膜癌领域备受关注的临床III期随机对照研究（RCT）——NRG-GY018和RUBY研究双双公布结果：在传统含铂化疗的基础上，加用PD-1抑制剂作为局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的一线治疗方案，可较含铂化疗显著改善患者预后！
两项研究结果的正式论文，还同步登上了大名鼎鼎的《新英格兰医学杂志》，标志着免疫+化疗方案将很快成为子宫内膜癌系统性治疗的一线治疗新标准，而且能从治疗中获益的患者，不限于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）这类免疫治疗的优势人群，“全方位获益”才更好嘛[1-2]。
两篇研究论文同时“霸占”了NEJM的首页
由于MSI-H/dMMR患者占比达到20-30%，子宫内膜癌近年来一直是免疫治疗重点突破的妇科肿瘤，NRG-GY018研究中担当主角的“老熟人”帕博利珠单抗，几年前获批的MSI-H/dMMR实体瘤“不限癌种”适应证，就包括子宫内膜癌。
而在此基础上，帕博利珠单抗2022年又凭借46%的客观缓解率（ORR）和中期疗效数据，获批作为MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者的单药二线治疗方案。RUBY研究中使用的PD-1抑制剂Dostarlimab尚未正式进入国内，但已在欧美获批用于MSI-H/dMMR子宫内膜癌的治疗。
不过对MSI-H/dMMR以外的子宫内膜癌患者，PD-1抑制剂单药治疗的获益并不明显，联合治疗势在必，同样是在2022年，帕博利珠单抗+仑伐替尼的免疫+抗血管组合，已在二线治疗的临床III期RCT中（KEYNOTE-775研究）取得成功[3]。
NRG-GY018和RUBY研究则采用免疫+化疗方案，并前移到子宫内膜癌一线治疗，两项研究设计基本相同，即纳入分期在III-IV期的初治患者或首次发生复发的患者（不限MMR/MSI状态），在标准卡铂+紫杉醇双药化疗方案的基础上，分别加用PD-1抑制剂或安慰剂进行治疗，主要终点均为无进展生存期（PFS）。
两项研究设计相似，此处就以RUBY研究为例补上设计简图
本次SGO年会公布的两项研究数据还处于相对早期，且均按照患者的MMR/MSI状态，对MSI-H/dMMR患者和全人群分别进行了报告。先来看入组人数较多（n=816）的NRG-GY018研究，帕博利珠单抗的表现如何呢？
数据显示，在中位随访时间达到12个月时，接受帕博利珠单抗+化疗联合治疗的dMMR组患者，疾病进展或死亡风险较安慰剂组大幅下降了70%（HR=0.30, 95% CI: 0.19-0.48），两组的12个月PFS率分别为74%和38%；在错配修复正常（pMMR）人群中，帕博利珠单抗也较安慰剂显著延长了中位PFS（13.1个月 vs. 8.7个月）。
NRG-GY018研究PFS数据
而RUBY研究的中位随访时间相对更长，目前MSI-H/dMMR组及全人群的中位随访时间均超过2年，本次公布的数据同时包括了主要终点PFS数据，以及关键次要终点总生存期（OS）的首次期中分析数据。
在PFS方面，接受Dostarlimab治疗的MSI-H/dMMR组患者疾病进展或死亡风险下降了72%（HR=0.28），2年PFS率是安慰剂对照组的4倍（61.4% vs. 15.7%）；pMMR/微卫星稳定（MSS）患者及全人群中，Dostarlimab也显著延长了中位PFS。
RUBY研究PFS数据
尚未完全成熟的OS数据则显示，Dostarlimab治疗已体现出改善研究全人群OS的明显趋势，治疗组患者的2年OS率相比安慰剂组高出15.3%，但尚未达到研究预设的统计学显著性水平；MSI-H/dMMR组中，Dostarlimab治疗组患者的OS获益趋势相对更为明显。
RUBY研究OS数据
基于良好的疗效和整体可控的安全性，相信帕博利珠单抗和Dostarlimab与含铂双药化疗组成的联合方案，很快就能获批用于子宫内膜癌的一线系统性治疗，更早为更多患者带来更大的治疗获益，也期待国内患者能尽快被新标准方案惠及！
参考文献：
[1]Eskander R N, Sill M W, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[2]Mirza M R, Chase D M, Slomovitz B M, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[3]Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(5): 437-448.
本文作者丨谭硕