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果糖作为一种低成本食品添加剂,但流行病学证据表明,在怀孕期间或青春期摄入高果糖与神经发育障碍有关。在哺乳动物正常的神经发育过程中,一个关键步骤是小胶质细胞通过吞噬作用清除新生成的神经元。
基于此,2025年6月11日,斯隆-凯特林癌症研究所Justin S. A. Perry研究团队在Nature杂志发表了“Early life high fructose impairs microglial phagocytosis and neurodevelopment”揭示了生命早期高果糖摄入损害小胶质细胞吞噬功能和神经发育。
目前尚不清楚生命早期摄入高果糖是否会影响小胶质细胞的吞噬功能,以及这是否会直接影响神经发育。作者发现,由摄入高果糖饮食的母鼠所生的后代,以及出生后暴露于高果糖环境的新生小鼠,在体内表现出小胶质细胞吞噬活性下降。值得注意的是,在新生小鼠的小胶质细胞中敲除高亲和力果糖转运蛋白GLUT5(也称为SLC2A5)后,小胶质细胞的吞噬功能障碍完全恢复,这表明高果糖通过抑制小胶质细胞的吞噬作用,直接影响了新生期的神经发育。从机制上来看,发现高果糖处理会抑制小鼠和人类小胶质细胞的吞噬能力,而这种影响在缺乏GLUT5的小胶质细胞中得以逆转。此外还发现高果糖显著促进了GLUT5依赖的果糖摄取,并将其代谢为果糖-6-磷酸,从而部分通过促使己糖激酶2定位于线粒体,改变了小胶质细胞的代谢状态,使其进入一种吞噬能力降低的状态。在新生期暴露于高果糖的小鼠,成年后表现出类似焦虑的行为,而在GLUT5缺失的小鼠中,这一行为效应得到了缓解。作者的研究为流行病学观察结果提供了机制解释:生命早期接触高果糖与青少年焦虑障碍患病率上升之间存在关联。
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图一 生命早期高果糖暴露在体内抑制小胶质细胞的吞噬作用
高果糖摄入无论发生在孕期还是青春期,都与神经发育障碍相关,包括情绪和焦虑障碍的发展。为了验证高果糖暴露是否直接影响小胶质细胞,作者通过灌胃方式向新生小鼠给予果糖。重点关注新生小鼠的前额叶皮层(PFC),因为该区域在早期脑发育中占比较大,其正常发育对小鼠和人类的运动、认知、情感及社交行为至关重要。此外,巴甫洛夫恐惧消退缺陷与情绪和焦虑障碍密切相关,而前额叶皮层是这一神经回路中的关键区域。发现与对照组新生小鼠相比,接受高果糖处理的小鼠小胶质细胞数量显著减少,未被清除的死亡细胞数量增加。为进一步研究这一现象是否也出现在由高果糖喂养母鼠所产的幼崽中,采用了等热量饮食实验:一组为不含蔗糖和果糖的对照饮食,另一组为临床上具有代表性的15%高果糖饮食,更贴近美国人群的平均果糖摄入水平。在出生后第7天分析了幼崽大脑中的前额叶皮层,这是小胶质细胞清除死亡神经元的高峰期。结果显示,由高果糖饮食母鼠分娩并哺乳的新生小鼠,其小胶质细胞数量显著少于对照组。形态学分析显示,这些小胶质细胞的胞体更小、主轴长度更短、胞体更圆,这些都是静止状态、吞噬功能低下小胶质细胞的典型特征。相反,作者在分支数或分支节点上未观察到显著变化。为进一步验证这些幼崽是否存在吞噬功能缺陷,检测了未被清除的死亡细胞核,并使用TUNEL染色评估未被清除的凋亡细胞。同时,还检测了小胶质细胞中PSD-95蛋白的含量,作为吞噬神经元碎片的指标。结果显示,由高果糖母鼠所生并哺乳的幼崽表现出TUNEL阳性细胞显著增加,小胶质细胞中PSD-95阳性物质减少,且每个细胞吞噬量下降,进一步支持高果糖抑制小胶质细胞吞噬功能的结论。无论是孕期还是哺乳期单独暴露于高果糖,都会导致小胶质细胞吞噬功能受损,但程度较两者共同暴露轻。而在高葡萄糖饮食母鼠所生的幼崽中,未观察到类似的小胶质细胞功能改变,表明这种影响是果糖特异性的,而非糖分过多的普遍效应。此外,这种影响主要局限于发育中的皮层,尤其是在前额叶皮层这一关键发育窗口期内。综上所述,生命早期接触高果糖会导致小胶质细胞在体内吞噬功能受损。
图二 高果糖直接改变小胶质细胞代谢
果糖代谢是否发生在中枢神经系统中尤其是在成体中,仍然是一个未解的问题,并可能受到多种因素的影响,如检测方法、测量的代谢物种类以及实验时间等。鉴于发现高果糖会直接影响小胶质细胞的吞噬功能,作者首先试图确定是否能在新生大脑中检测并量化果糖代谢。为此,采用了[2-13C]-果糖碳核磁共振技术,因其能够在体内快速直接地量化果糖代谢。将[2-13C]-果糖注入出生后第7天、由对照或高果糖饮食母鼠分娩并哺乳的野生型或GLUT5缺失幼鼠腹腔中,在分析前15分钟进行注射,从而在尽可能减少小肠或肝脏中果糖转化干扰的情况下,准确测量中枢神经系统中的果糖代谢。在所有条件下均检测到大脑中存在大量标记的果糖。与对照组相比,由高果糖饮食母鼠所生并哺乳的野生型幼鼠大脑中[2-13C]-果糖的分解显著增加,表现为乳酸水平升高。这种果糖分解的增强与仅在这些野生型幼鼠中观察到的总乳酸池增加相一致。值得注意的是,这一现象在缺乏GLUT5的幼鼠中完全逆转,表明新生小鼠大脑中的果糖分解是依赖GLUT5的。为进一步验证小胶质细胞是否特异性地摄取并代谢果糖,以及高果糖暴露如何影响其代谢状态,作者采用了两种相互印证的方法。首先使用了一种新型的GLUT5特异性探针(ManCou)评估脑内不同细胞类型的GLUT5活性。结果表明,只有表达GLUT5的小胶质细胞被标记,而其他CD45阳性或阴性细胞未被标记,且在缺乏GLUT5的小胶质细胞中标记显著减少。其次,在含低或高果糖培养基中培养野生型和GLUT5缺失的原代小胶质细胞,并加入标记果糖进行追踪实验。结果显示,野生型小胶质细胞无论在低还是高果糖条件下都能摄取并代谢果糖,表现为标记的乳酸和谷氨酸生成。而在高果糖预处理的小胶质细胞中,果糖摄入和代谢进一步增强,特别是在果糖6-磷酸等中间产物中表现明显。尽管数据表明GLUT5介导的果糖转运对于高果糖对小胶质细胞吞噬功能的损害至关重要,但也不能排除GLUT5缺失带来的恢复效应可能与代谢变化无关。然而,发现在高果糖处理的GLUT5缺失小胶质细胞中,果糖代谢水平恢复至接近低果糖条件下的水平,同时六激酶介导的果糖分解趋势也几乎完全逆转。最近的研究表明,敲除或抑制己糖激酶2(HK2)可增强小胶质细胞的吞噬功能,而增强HK2活性则会削弱吞噬能力,部分原因是ATP生成减少。另一项研究发现,敲除TSPO会导致HK2在线粒体中的定位和结合增加,同样降低了ATP生成和吞噬活性。值得注意的是,在高果糖处理的小胶质细胞中观察到果糖来源的NAD+增加、三羧酸循环中间产物富集增加,以及总ATP水平下降。而这些变化在GLUT5缺失的小胶质细胞中显著逆转。最后,基于发现和已有研究提示HK2的线粒体定位和活性可抑制小胶质细胞吞噬功能,测试了HK2是否介导了高果糖对吞噬功能的抑制作用。结果表明,使用HK2特异性抑制剂3-BP可以显著增强仅含葡萄糖条件下的小胶质细胞吞噬功能,并恢复高果糖条件下的吞噬能力。此外发现高果糖处理显著增加了HK2在线粒体中的定位,而这一现象在缺乏GLUT5的小胶质细胞中被逆转。综上所述,高果糖通过GLUT5介导的转运及其代谢,改变了小胶质细胞的代谢状态,使其进入一种非吞噬性的代谢模式,这一过程部分是由于HK2在线粒体中的定位和活性增强所致。
图三 生命早期高果糖暴露损害青少年期的学习与认知能力
鉴于出生后第一周小胶质细胞吞噬作用的重要性,作者进一步探究生命早期过量果糖暴露是否会直接导致认知缺陷,并明确这些损伤是否依赖于GLUT5。为此,将野生型和GLUT5缺失的小鼠由喂食对照饮食(CD)或高果糖饮食(HF)的母鼠抚养至断奶,随后对它们进行三项关键的行为评估:新物体识别(NOR)、改良巴恩斯迷宫测试和恐惧消退实验。这些行为测试曾被证实会受到小胶质细胞吞噬功能紊乱的影响。首先进行了新物体识别实验,用于广泛评估动物的认知和识别记忆,其原理是基于小鼠通常偏好探索新物体而非熟悉物体。发现由高果糖饮食母鼠分娩并哺乳的青少年期小鼠对新物体没有表现出明显偏好(约50%的探索时间),而对照组小鼠则显著倾向于探索新物体(约75%)。在GLUT5缺失的小鼠中,这种由高果糖引起的偏好丧失完全恢复。其次,作者进行了改良巴恩斯迷宫测试,专门评估空间记忆和工作记忆。与新物体识别实验的结果不同,由高果糖饮食母鼠所生的小鼠在各项指标上均未表现出显著差异,包括找到逃生孔的时间、进入逃生孔的时间、首次错误检查的孔数以及进入正确孔前错误检查的次数。相反,在某些指标上,这些小鼠表现出轻微改善的表现,而在GLUT5缺失的小鼠中这一改善又被逆转。这种NOR与Barnes迷宫结果之间的不一致表明,高果糖饮食主要影响的是认知功能(由NOR反映),而不是记忆功能(由两项测试共同反映)。最后进行了恐惧消退实验,这是一种评估联想学习的任务,既测试通过经典条件反射获得恐惧的能力,也测试之后恐惧的消退过程。这项测试尤为重要,因为在环境威胁消失后仍存在恐惧消退障碍,已被认为与包括创伤后应激障碍在内的多种焦虑障碍相关。与在记忆测试中观察到的结果一致,无论母鼠饮食如何,各组小鼠在恐惧习得方面表现相当。然而,由高果糖饮食母鼠所生的小鼠在恐惧消退方面显著受损,而这一缺陷在GLUT5缺失的小鼠中完全恢复。综上所述,生命早期的果糖暴露会导致青少年期小鼠出现认知缺陷和类似焦虑的行为,而这些异常可以通过全身性敲除GLUT5来逆转。
总结
最后,作者的研究结果对孕期健康和青少年发育可能具有深远的意义。在人类中,小胶质细胞的吞噬作用和神经发育持续到生命第二个十年仍持续进行,这可能扩大了高果糖摄入对其产生不良影响的时间窗口。高果糖摄入本身不太可能直接导致情绪或焦虑障碍的发生。然而,它有可能作为第一个“打击”,需要后续的外界创伤事件才会触发疾病的发展。作者在本研究中发现,果糖作为西方饮食中的一种常见成分—能够直接影响小胶质细胞的吞噬功能和神经发育。考虑到近年来情绪障碍和焦虑障碍发病率上升,特别是在新冠疫情之后,果糖在人类青少年发育中的作用仍然是一个重要的公共卫生问题,值得进一步关注和研究。
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