1.前言 Immugent前一段时间对张泽民老师的科研成果进行了总结，鉴于相应的推文很受大家喜欢，那么这次小编继续对国内科研大佬的研究成果进行汇总。因为小编自己是学免疫的，写张泽民老师就是因为他主要做的都是肿瘤免疫，相信看过那篇推文的小伙伴都十分敬佩张泽民老师做科研的能力。但是今天小编介绍的这位免疫大师，比张泽民老师的影响力还要大很多，他就是清华大学的董晨院士。小编在谷歌学术上进行了检索后发现，目前董晨老师的h指数竟然已经高达104，被引数竟达到了惊人的52674，要知道张泽民老师的h指数才不过57分。现代免疫学的奠基人之一，B细胞的发现者Max D. Cooper的h指数才不过132。现代免疫学的奠基人有很多位，为啥要说这个Max D. Cooper呢，那是因为董晨院士的导师正是这位Max D. Cooper，事实再一次证明名师出高徒！ 接下来小编又看了董晨老师的单篇引用量，1000 的论文竟然有10篇。要知道对普通工作者来说有一篇1000 的论文就是圈内大佬了，这也间接的说明了免疫学在医学领域的重要地位（有点专业自吹）。考虑到董晨老师的科研成果实在是太多了，即使是末尾通讯的10 文章也有上百篇，在这篇推文里小编只会简单对董晨院士的科研成果进行梳理，对其中某一篇研究感兴趣的小伙伴可以下载相应原文进行学习。小编将会根据自己对免疫学的理解对董晨老师众多的研究成果进行分类，从三个研究方向进行汇总，也分别对应董晨老师的几大研究方向，下面就开始解读！2.研究方向一：Th17细胞作为一种人体的重要T细胞亚型，Th17细胞和人体多种自身免疫病相关，而董晨院士是Th17细胞（辅助T细胞）分化、调节和功能研究领域的奠基者和研究权威之一 。Th17细胞主要分泌白细胞介素17（IL-17），Th17被发现在自身免疫与炎症疾病的发生过程中发挥重要的作用，董晨老师的实验室发现并鉴定了Th17细胞特性和在各类疾病中的致病作用，促进了Th17领域的快速发展。董晨院士于2005年在 Nature Immunology 发表的题为：A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 的研究论文，与 Casey Weaver 教授共同发现一类新型辅助性T细胞—— Th17细胞 ，这一发现打破了免疫学家二十多年来对辅助性T细胞只有Th1和Th2两类的认知。没错，这也是上面董晨老师被引数最高的一项研究。通常认为Th1细胞与自身免疫性疾病密切相关，直至2003年，研究发现Icos和Il23缺陷能够显著缓解小鼠自身免疫反应，而这一过程与IL-17分泌减少密切相关，但不依赖于Th1细胞。董晨老师发现的这群分泌IL-17的细胞是一类由初始T细胞发育而来、独立于Th1和Th2细胞的第三类细胞谱系。Casey T Weaver课题组发现体外抑制Th1和Th2细胞能够增强Th17细胞发育，IL-23能进一步促进这一过程。 此外，董晨课题组还发现自身免疫病在Th1和Th2缺陷小鼠中依然存在。同时，IL-17在体外实验中能诱导成纤维细胞分泌趋化因子和金属蛋白酶，在体内，过表达IL-17能诱导组织炎症，而阻断IL-17则抑制了多发性硬化症小鼠模型中免疫细胞向中枢神经系统的浸润，在功能上建立了这类新型细胞与组织炎症的紧密联系。随后董晨老师团队就发现了调控Th17的重要转录因子RORA和ROEC，相应成果以题为：T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma的文章在2008年发表在immunity杂志上，这项研究也是董晨老师被引数第二高的研究。这两项研究鉴定出第三类CD4 辅助性T细胞——Th17细胞，这群细胞通过分泌IL-17来调控感染和慢性炎症反应中的组织炎症。靶向Th17细胞相关分子，已经在多个临床实验中取得成功，包括治疗银屑病和强直性脊柱关节炎。紧接着，在2010年董晨老师团队又在immunity杂志上发表了一篇题为：Toll-like receptor 2 signaling in CD4( ) T lymphocytes promotes T helper 17 responses and regulates the pathogenesis of autoimmune disease的研究成果，这也是最早揭示T和7在自身免疫病中的致病机制研究之一。在这项研究中，作者发现了T细胞上表达的TLR2可直接调控Th17细胞的功能。体外实验表明使用TLR2激动剂的刺激也会促进Th17的分化，并导致Th17细胞更强的增殖潜力和细胞因子的产生。利用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型。作者还发现TLR2在体内调节Th17细胞介导的自身免疫病，CD4 T细胞中TLR2的缺失显著改善了EAE。因此，这项研究揭示了TLR在适应性免疫反应和自身免疫性疾病发病机制的直接调节中的关键作用。按理说，发现这一种T细胞亚型就够研究一辈子的了，也够炫耀一辈子的了。但是大佬之所以称之为大佬，就在乎他们始终坚持一颗不断探索未知的心。考虑到篇幅限制，关于董晨老师Th17细胞研究的文章就先介绍到这里，下面开始介绍董晨老师别的研究方向。3.研究方向二：Tfh细胞在上面小编介绍了董晨院士的主要研究方向之一：Th17细胞的功能研究，下面将介绍他的另一个重要发现，Tfh细胞。就在董晨老师发现Th17细胞的第三年，他带领他的团队就发现了另一种免疫细胞中功能十分重要的Tfh细胞，相应研究成果同样在2008年发表在immunity杂志上，篇名为：Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages，这项研究成果也是董晨老师10篇1000 被引论文的其中一篇。。在这项研究中董晨老师团队首次揭示了不同于经典的Th1, Th2, Th17细胞分化轨迹的Tfh细胞，也正式的将机体两大免疫系统：体液免疫和细胞免疫联系起来。在这项研究中，作者发现了Tfh细胞具有独特的基因表达谱，并独立于Th1或Th2细胞谱系在体内发育。Tfh细胞的生成受B细胞上表达的ICOS配体(ICOSL)调控，并依赖于白细胞介素-21 (IL-21)、IL-6和信号转导和转录激活因子3 (STAT3)。然而，与Th17细胞不同，Tfh细胞在体内的分化不需要转化生长因子b (TGF-b)或Th17发育所需要的孤核受体转录因子(RORa和RORg)。最后，在有IL-21而没有TGF-b信号的情况下，体外激活的naive T细胞优先获得Tfh基因表达，并促进生发中心反应。因此，本研究证明了Tfh是一个独特的Th细胞系。紧接着，第二年也就是2009年，董晨老师又以题为；Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells的形式将Tfh的另一项重大研究成果发表在Science上，这项研究成果同样也是董晨老师10篇1000 被引论文的其中一篇。这两项研究成果奠定了Tfh细胞研究的基础，其与其他课题组共同鉴定的BCL6在调控Tfh细胞发育中的重要功能，这一发现也被列为免疫学20项标志性进展之一，并在 Revealing T follicular helper cells with BCL6 一文中进行了介绍。董晨老师除了发现Bcl6是Tfh分化发育的重要调控因子外，在2019年还发现了Tfh的另一个重要调控因子：Tox2，相应成果同样发表在immnity杂志上，篇名为：The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility。 Tfh细胞在生发中心(GC)反应中为B细胞提供必要的帮助，Bcl6是调控Tfh细胞发育中必需的转录因子。在这项研究中作者研究了诱导Bcl6基因表达的分子途径，并强调了在Tfh细胞承诺中Bcl6依赖的功能。在整合Bcl6在全基因组上Tfh细胞中的占据和差异基因表达的分析表明，转录因子Tox2在Tfh细胞分化中发挥重要作用。Tox2的异位表达足以驱动Bcl6的表达和Tfh的发育。在全基因组ChIP-seq分析中，与Tfh细胞分化和功能相关的tox2结合位点，包括Bcl6；同时ATAC-seq检测到Tox2结合与这些位点染色质可及性增加有关。Tox2缺陷小鼠表现出Tfh的分化缺陷，而抑制Tox2和相关转录因子Tox会破坏Tfh的分化。因此，在这项研究中作者发现了一个Tox2-Bcl6轴建立了一个转录前馈循环，这个程序促进了Tfh的分化。作为连接人体两大免疫系统的重要桥梁细胞：Tfh自提出之日起一直都是免疫学领域几大热点研究领域之一，作为Tfh细胞研究的权威，董晨院士去年还在Immunity杂志上发表了篇名为：Costimulation molecules differentially regulate the ERK-Zfp831 axis to shape T follicular helper cell differentiation的研究论文。 Th17和Tfh细胞的发现极大地促进了免疫学家对免疫性疾病，特别是自身免疫性疾病的认识，这两项重大发现同时也推进了新型免疫药物的研发，特别是针对人体自身免疫病的药物。董晨老师也基本靠Th17和Tfh的研究成果成为了国际免疫学研究的权威专家之一，也是靠这两项重大研究发现奠定了其在免疫学领域的地位。4.研究方向三：Th细胞的功能应用在以上两部分，小编分别介绍了董晨老师的两大研究研究领域，在接下来的这个环节，小编将会介绍董晨老师除了在这两大Th细胞的研究外，在别的免疫学领域的研究成果，特别是各种Th细胞在实际疾病模型中的功能研究。我们知道细胞因子是人体免疫细胞的重要组分，各种免疫细胞很大程度上也是依靠复杂在细胞因子网络来发挥相应的功能。董晨老师在细胞因子的研究上就是最早发现了IL-21在免疫系统中的重要作用，相应研究成果以题为：Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells的形式在2007年发表在Nature上。 Th细胞被激活后，会分化成不同的效应亚群，这些效应亚群以其特有的细胞因子表达和免疫调节功能为特征。在分化过程中，Th1和Th2细胞分别产生干扰素-c和白细胞介素(IL)-4，作为选择性谱系承诺所必需的自分泌因子。一个独特的Th亚群被称为Th17或炎症性Th细胞。Th17细胞的分化由转化生长因子-b和IL-6启动，IL-23增强，其中信号转导和转录激活因子STAT3和视黄酸受体相关孤儿受体ROR-c介导谱系分化。Th17细胞可产生IL-17、IL-17F和IL-22, IL-17、IL-17F和IL-22均可通过组织细胞调节炎症反应，但对Th17的分化并不重要。我们发现IL-21是小鼠Th17细胞高表达的另一种细胞因子。IL-21是由IL-6在活化的T细胞中诱导的，这个过程依赖于STAT3而不是ROR-c。IL-21可诱导TH17分化，抑制Foxp3的表达，而Foxp3的表达需要STAT3和Rorc编码的ROR-c。IL-21缺乏会损害TH17细胞的生成并导致对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护。因此IL-21是TH17分化所必需的自分泌细胞因子，是治疗炎症性疾病的靶点。董晨老师发现的另一个重要的细胞因子调控机制是IL-9，相应的研究成果在2010年以题为：Regulation of IL-9 expression by IL-25 signaling的形式发表在Nature Immunology杂志上。白细胞介素9(IL-9)，一种传统上被认为与Th2细胞相关的细胞因子，其表达的生理调控尚不清楚。在这项研究中，作者发现了IL-9表达的T细胞在存在转化生长因子-B和IL-4的情况下在体外生成，IL-17受体B (IL-25的受体)的mRNA水平高。而在用IL-25处理这些细胞后，可以在体外增强IL-9的表达。此外，转基因和逆转录病毒在T细胞中过表达IL-17RB导致IL-25诱导的IL-9产生，而IL-4是独立的。在体内，IL- 25和IL-17rb通路调控IL-9在过敏性气道炎症中的表达。因此，IL-25是一个新发现的可以调节IL-9表达的重要因子。董晨老师除了对自身免疫病的研究外，对肿瘤研究也有很多的成果，其中一项就是2018年发表在immunity杂志上的篇名为：Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8 T Cells的研究。我们知道程序性死亡配体-1(PD-L1)在肿瘤细胞上表达上调，PD-1/PD-L1的阻断对人类肿瘤有显著疗效;然而，大多数患者没有反应，这表明存在T细胞衰竭的其他机制。B7超家族成员1 (B7S1)，也称为B7- h4、B7x或VTCN1，负向调节T细胞激活。在这项研究里，作者发现了人类肝细胞癌骨髓细胞B7S1表达增加与CD8 T细胞功能障碍相关。B7S1抑制小鼠肿瘤的发展。推测B7S1受体在早期肿瘤浸润的CD8 T细胞活化状态下与PD-1共表达，而不是T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3 (Tim-3)， 因此B7S1可能通过Eomes过表达促进T细胞衰竭。作者还发现，当同时阻断B7S1和PD-1时，具有协同增强抗肿瘤免疫反应。总的来说，B7S1引发肿瘤浸润性CD8 T细胞功能障碍，可能成为癌症免疫治疗的靶点。 这几年全世界社会各界都在受新冠病毒的影响，新冠作为近几年的免疫学热门研究领域之一，是很多大免疫学家都会参与的研究方向，董晨老师在新冠研究上也有重大发现，相应成果在2020年发表在Immunity杂志上，篇名为：Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8 T Cells。这项研究采集了新近出院的新冠肺炎患者血液，在8例新出院患者中检测出SARS-cov -2特异性体液和细胞免疫。在另一组6例患者出院2周后的随访分析也发现免疫球蛋白G (IgG)抗体滴度较高。在所有14例接受检测的患者中，以假型进入试验的13例患者中显示血清中和活性。值得注意的是，中和抗体滴度和病毒特异性T细胞数量之间有很强的相关性。这项研究的工作为进一步分析SARS-CoV-2的保护性免疫，了解COVID-19的发病机制，特别是重症病例提供了基础。此外，这项研究还对抗SARS-CoV-2感染的疫苗的有效开发具有重大意义。5.说在最后在免疫学领域有两大顶刊，一个是Cell旗下的immunity杂志，另一个Nature旗下的Nature immunology杂志了，在这两个杂志上能发表一篇研究论文的就算是在免疫圈内很大的建树了，并且本土发两篇就能具备竞选杰青的实力。而我们上面介绍的董晨院士每一篇研究论文都至少发表在这两种杂志上，正是说明了其在免疫学领域的重要地位。事实上，上面介绍的一些文章其实只是董晨院士几个方向的代表作，除此之外，他还要其它很多研究型论文，由于篇幅限制，小编在这里就不一一介绍了。但是为了方便大家系统的学习董晨老师的研究成果，小编就在下面列出了董晨老师截止到目前所有的以末尾通讯的高分文章，并且已经以正序时间来进行排序，大家可以自行选择感兴趣文章的进行研读。[研究型论文汇总]2003 Transcriptional regulation of th2 differentiation by inducible costimulator.2003 B7h is required for T cell activation, differentiation, and effector function.2004 Regulation of innate and adaptive immune responses by MAP kinase phosphatase 5.2005 A novel apoptosis pathway activated by the carboxyl terminus of p21.2005 A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17.2006 Regulation of T cell activation and tolerance by PDL2.2006 T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatory signals.2006 Expression and regulation of IL-22 in the IL-17-producing CD4 T lymphocytes.2007 Interleukin 25 promotes the initiation of proallergic type 2 responses.2007 Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells.2007 A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses.2007 An NKT-mediated autologous vaccine generates CD4 T-cell dependent potent antilymphoma immunity.2008 Molecular antagonism and plasticity of regulatory and inflammatory T cell programs.2008 Generation of T follicular helper cells is mediated by interleukin-21 but independent of T helper 1, 2, or 17 cell lineages.2008 T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma.2008 Regulation of inflammatory responses by IL-17F.2009 Bcl6 mediates the development of T follicular helper cells.2009 Requirement for the basic helix-loop-helix transcription factor Dec2 in initial TH2 lineage commitment.2009 T helper 17 cells promote cytotoxic T cell activation in tumor immunity.2009 Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling.2010 The E3 ubiquitin ligase GRAIL regulates T cell tolerance and regulatory T cell function by mediating T cell receptor-CD3 degradation.2010 Toll-like receptor 2 signaling in CD4( ) T lymphocytes promotes T helper 17 responses and regulates the pathogenesis of autoimmune disease.2010 Regulation of IL-9 expression by IL-25 signaling.2010 IL-23 signaling enhances Th2 polarization and regulates allergic airway inflammation.2011 Interleukin-17C promotes Th17 cell responses and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E.2011 Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 and Bcl-6 suppress germinal center reactions.2012 Transcription of Il17 and Il17f is controlled by conserved noncoding sequence 2.2012 Toll-like receptor 4 signaling in T cells promotes autoimmune inflammation.2012 Bcl6 expression specifies the T follicular helper cell program in vivo.2012 Negative regulation of IL-17-mediated signaling and inflammation by the ubiquitin-specific protease USP25.2012 Transcription factor IRF4 determines germinal center formation through follicular T-helper cell differentiation.2013 USP18 inhibits NF-κB and NFAT activation during Th17 differentiation by deubiquitinating the TAK1-TAB1 complex.2013 The signaling suppressor CIS controls proallergic T cell development and allergic airway inflammation.2014 Transcription factor achaete-scute homologue 2 initiates follicular T-helper-cell development.2015 Interleukin-17B Antagonizes Interleukin-25-Mediated Mucosal Inflammation.2015 The methylcytosine dioxygenase Tet2 promotes DNA demethylation and activation of cytokine gene expression in T cells.2016 IL-17C is required for lethal inflammation during systemic fungal infection.2016 The MicroRNA-183-96-182 Cluster Promotes T Helper 17 Cell Pathogenicity by Negatively Regulating Transcription Factor Foxo1 Expression.2017 IL-25 blockade inhibits metastasis in breast cancer.2017 Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limits tumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function.2018 Trim33 mediates the proinflammatory function of Th17 cells.2018 Deficiency in T follicular regulatory cells promotes autoimmunity.2018 Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8 T Cells.2018 Epigenetic activation during T helper 17 cell differentiation is mediated by Tripartite motif containing 28.2018 An Interleukin-25-Mediated Autoregulatory Circuit in Keratinocytes Plays a Pivotal Role in Psoriatic Skin Inflammation.2019 Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation.2019 The Transcription Factor Tox2 Drives T Follicular Helper Cell Development via Regulating Chromatin Accessibility.2019 Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction.2020 The Conserved Non-coding Sequences CNS6 and CNS9 Control Cytokine-Induced Rorc Transcription during T Helper 17 Cell Differentiation.2020 Tumor-expressed B7-H3 mediates the inhibition of antitumor T-cell functions in ovarian cancer insensitive to PD-1 blockade therapy.2020 Detection of SARS-CoV-2-Specific Humoral and Cellular Immunity in COVID-19 Convalescent Individuals.2020 Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells2021 Costimulation molecules differentially regulate the ERK-Zfp831 axis to shape T follicular helper cell differentiation.2021 Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93.文章首次发表为2022年5月
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