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2025年10月11日，加纳大学Augustine Ocloo在Brain and Behavior发表：Antibiotic-Induced Gut Dysbiosis Modulates Alzheimer’s Disease-Associated Gene Expression and Protein Aggregation in 3xTg-AD Mice via the Gut–Brain Axis，揭示了抗生素诱导的肠道菌群失调通过肠-脑轴调节3xTg-AD小鼠中AD相关基因的表达和蛋白质聚集。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，因患病率上升且缺乏有效疗法，已成为全球重大健康问题。新兴证据提示肠-脑轴在AD中发挥关键作用，但其在晚期病理中的因果关系尚不明确。本研究发现，广谱抗生素诱导的肠道菌群失调显著加重老年3xTg-AD小鼠的认知障碍、焦虑行为及神经炎症并导致Aβ1-42和tau蛋白水平升高，同时伴随AChE/BChE表达紊乱。菌群丰度下降超90%，提示微生物组稳态丧失与晚期AD病理进展密切相关。结果支持肠道菌群调控脑功能的因果作用，强调其作为AD干预潜在靶点的重要性。

图一 菌群失调小鼠在认知和焦虑相关行为方面的损伤

Y迷宫自发交替实验显示，菌群失调小鼠存在显著的认知缺陷。对照组动物的正确交替率达到70%，符合正常的空间工作记忆功能。相比之下，菌群失调小鼠的表现明显受损，正确交替率仅为56%。这种交替行为的下降表明肠道微生物组的破坏导致了严重的工作记忆功能障碍。高架十字迷宫评估显示，肠道菌群失调显著增加了小鼠的焦虑样行为。菌群失调动物明显回避容易引发焦虑的开放臂，探索这些区域的时间仅为对照组的一半。这一焦虑表型在封闭臂的探索中得到进一步证实：菌群失调小鼠在更安全的封闭区域停留时间显著更长。这些行为变化表明，肠道微生物组的破坏会引发焦虑样状态，使动物更倾向于寻找遮蔽环境，回避开阔和暴露的空间。

图二 菌群失调小鼠在高架十字迷宫上活动能力和探索行为减少

对高架十字迷宫上总移动距离的分析显示，实验组之间在运动活动方面存在显著差异。对照组的总移动距离明显大于菌群失调组，在整个测试期间的移动距离约为后者的四倍。具体而言，对照组动物表现出明显的运动活性，在迷宫各个区域的活动模式稳定一致。相比之下，菌群失调动物在整个高架十字迷宫装置中的总体运动和活动水平显著降低，这种变化出现在抗生素诱导肠道菌群失调之后。运动行为数据显示，与对照组相比，菌群失调动物更多时间处于静止状态或仅进行微小动作。对照组动物在整个5分钟测试期间保持持续移动，而菌群失调动物则表现出运动启动减少、移动持续时间更短。这种总移动距离约75%的下降在菌群失调组的每只动物中均一致出现，表明这是与肠道微生物组破坏相关的一种行为表型。通过视觉追踪进行的行为评估显示，实验组之间的探索模式存在明显差异。经历抗生素诱导肠道菌群失调的小鼠，其整体探索行为明显少于对照组动物。具体而言，这些小鼠在迷宫各个区域的探索活动均较低。行为评估进一步揭示了实验组之间探索模式的显著差异。与对照动物相比，菌群失调小鼠的探索行为明显减少。

图三 菌群失调小鼠出现脑区特异性的胆碱能和炎症相关基因表达紊乱

AChE基因表达在不同脑区表现出相反的模式。

结果：

在皮层中，菌群失调小鼠的AChE表达水平相比对照组显著下调。相反，在海马中，菌群失调动物的AChE表达则显著上调。这种双向调节模式提示，不同脑区在应对肠道菌群失调时可能启动了特定的代偿机制。BChE的表达模式与AChE呈相反趋势。菌群失调小鼠的皮层BChE表达显著上调，而海马中的BChE表达则明显降低。AChE与BChE之间这种相互逆转的调控模式，表明肠道微生物组破坏后胆碱能系统发生了复杂的重塑。TNF-α在菌群失调动物的两个脑区均一致上调。皮层TNF-α表达升高了3.1倍，而海马TNF-α的升高更为显著，达到6.8倍。海马中TNF-α上调幅度更大，提示该脑区可能对菌群失调引发的神经炎症尤为敏感。

该研究表明肠道微生物组的破坏与AD的恶化之间存在因果性的机制联系，突出了肠-脑轴在神经退行性疾病中的关键调控作用。本研究填补了领域内的一个重要空白，证明在阿尔茨海默病晚期阶段，急性微生物失衡足以加剧神经病理和行为缺陷。最终，该研究进一步支持了以肠道菌群为靶点作为AD新型干预策略的治疗潜力。