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2025 年 12 月，中国博后 Xie Min 一作在国际顶尖学术期刊《Cell》（生物学一区，IF=42.5）上发表了题为：The effect of shingles vaccination at different stages of the dementia disease course 的研究论文，旨在探讨接种用于预防带状疱疹的疫苗，能否发挥延缓痴呆症、保护大脑健康的额外作用呢？
这项研究采用了一种较为成熟的因果推断分析方法：断点回归设计（RDD），很多朋友可能还觉得比较陌生，今天我们重点讲讲！
特殊的疫苗接种政策促成了“自然实验”
英国威尔士地区国民保健服务体系在 2013 年 9 月推出了一个带状疱疹疫苗接种项目，采用了一个基于出生日期的严格的接种资格标准：
在 1933 年 9 月 2 日之后出生的人有资格接种；
而在此之前出生的人则终身不符合资格。
研究团队利用这个特殊的疫苗接种政策，进行了一项巧妙的“自然实验”，构建了接近随机分配的对照比较。
数据集包含 304,940 名出生于 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日之间、截至 2013 年 9 月 1 日仍在世并居住在威尔士的个体。研究纳入两个队列：
无认知障碍队列：282,557 人在 2013 年 9 月 1 日之前无认知障碍记录，用于分析接种疫苗对轻度认知障碍（MCI） 新发诊断的影响。
已确诊痴呆队列：2013 年 9 月 1 日前被诊断为痴呆的 14,350 名个体，用于分析接种疫苗对痴呆相关死亡的影响。
断点回归设计（RDD）
断点：1933年9月2日。 处理组：生日在断点后，有资格接种疫苗。 对照组：生日在断点前，无资格接种。 前提假设：断点两侧个体在除接种资格外其他特征上应相似，年龄差异极小（仅数周）。
这种方法的核心优势在于，它最大限度地减少了其他因素对结果的干扰。
按照 RD 的推荐做法，研究者采用了均方误差（MSE）最优带宽，并使用稳健的偏差校正标准误差，同时使用三角核权重对更接近 1933 年 9 月 2 日出生资格门槛两侧的观测值分配更高的权重。
主要使用局部线性回归进行估计。因为这是 RD 分析中推荐且最可靠的方法，即使在整个数据集中出生日期与结局之间的关系是指数关系的情况下也是如此。在稳健性检验中，也使用了局部二次回归进行验证。
对于所有结局，我们既估计了基于出生日期有资格接种带状疱疹疫苗的效应（意向治疗效应[ITT]），也估计了实际接种带状疱疹疫苗的效应（遵从者平均因果效应[CACE]）。
主要研究结果
在两个研究队列中，1933 年 9 月 2 日出生资格门槛前后一周的年龄差异会导致接种带状疱疹疫苗的概率出现显著差异。
1.对轻度认知障碍（MCI）的保护效应
在为期 9 年的随访期间，有 20,712 人（7.3%）新被诊断出患有轻度认知障碍。
在认知正常人群中，疫苗接种资格使 9 年内新诊断出轻度认知障碍的比例下降了 1.5 个百分点。
如果这些符合条件的人群接种了带状疱疹疫苗，那么新诊断出轻度认知障碍（MCI）的风险降低了 3.1 个百分点。
2.对痴呆相关死亡的保护效应
在已确诊痴呆的患者中，疫苗接种资格使 9 年内痴呆相关死亡风险降低8.5个百分点。而实际接种疫苗使死亡风险降低29.5个百分点。
3.女性的保护效果比男性强
在女性中，具备接种疫苗资格并实际接种该疫苗对新诊断轻度认知障碍的影响分别降低 2.5 个百分点和 5.1 个百分点。
对于基线时患有痴呆症的女性而言，该疫苗对痴呆症导致死亡人数的影响分别为减少了 13.9 个百分点和 52.3 个百分点。
对于轻度认知障碍和痴呆症导致的死亡人数，男性群体中的相关估计值与零无统计学差异。
通过性别进行的正式交互作用检验显示，对于轻度认知障碍新病例（p = 0.029）和痴呆症导致的死亡人数（p = 0.039），这种交互作用是显著的。
这项研究的独特之处在于其方法论的优势。与以往仅仅比较“接种者 vs 未接种者”的观察性研究不同，该研究利用“自然实验”和断点回归设计，极大减少了混杂因素的影响。
该研究利用了疫苗接种资格几乎随机分配这一特点，使得研究结果更可能反映真实的因果关系，而不仅仅是相关性。
参考文献：Xie M, Eyting M, Bommer C, Ahmed H, Geldsetzer P. The effect of shingles vaccination at different stages of the dementia disease course. Cell. 2025 Dec 11;188(25):7049-7064.e20. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.007.