作者:Tony
说起肿瘤界最著名的基因,TP53是个绕不开的话题。
在基因检测报告中,病友们常常能看到“TP53突变”,既可能单独存在,也可能和EGFR、ALK等熟知的基因突变共同出现,“出镜率”非常高!
但因为目前尚没有针对这一基因突变的药物问世,相关的研究也相对较少,导致大家对TP53基因显得有些陌生,有点像一个“熟悉的陌生人”,看名字挺熟悉,但具体是啥却说不上来。
那么关于TP53,不妨从一个有趣的现象聊起~
大象不易得癌?TP53基因功劳大
肿瘤界有名的“佩托悖论”是:肿瘤是由细胞突变导致的,理论上体型大、寿命长的动物就应该更加容易得肿瘤,然而实际统计却发现并非如此。
比如,大象的细胞数量大概是人的100倍,如果简单从细胞数量说,它患癌的风险应该是人类的100倍以上,但实际上却只有人类的1/4左右。
为什么会这样呢?这是因为漫长的进化过程赋予了大象更强大的防癌机制。其中一个已经发现的关键秘密就是:大象的TP53基因特别多!
TP53也被称为P53,是人体内最重要的“抑癌基因”之一,简单来说,TP53基因的作用就是让受损的细胞进行修复,遇到修复不了的细胞就下达指令让其自杀。
有了TP53这道防线,身体就能及时清除那些可能变成癌细胞的隐患细胞,防止肿瘤的产生。可一旦 TP53 基因本身突变失灵了,这道安全防线就等于瘫痪了,癌细胞则开始兴风作浪、发展壮大。
我们人类的细胞只有2个拷贝的TP53基因,一个是来自爸爸,一个来自妈妈。但是大象居然有40个,象爸给了20个,象妈给了20个,这就太厉害了!
至于大象为什么会拥有 40 个 TP53 基因,这一点目前还没有完全清楚的答案。很可能在漫长的岁月里,大象祖先中偶然出现过 TP53 特别多的个体,它们因为更不容易得癌而更具生存优势,逐渐繁衍成为现在的大象。换句话说,是“进化”选择了那些 TP53 基因拷贝数更多、抗癌能力更强的大象,让它们笑到了最后。
TP53数值越高,肿瘤越容易复发转移吗?
TP53突变在多种恶性肿瘤(如头部肿瘤、消化道肿瘤、肺癌等)中均十分常见。如下图是COSMIC(癌症体细胞突变目录)数据库中排在肺癌前20的基因突变情况,其中红条代表的是检测的患者总数,蓝条代表的是检测到对应基因突变的数量,可以看出,TP53以41%的突变占比位居第一[1]。
在病理报告中,TP53的表达状态常以“+”(阳性)、“-”(阴性)或“无表达”来表示。
TP53(+)阳性:说明发生突变,其保护功能丧失,可能转变为促进癌细胞生长与扩散的“帮凶”。有些医院会用具体数值表示,单纯从TP53的阳性数值来说,数值越高结果越差。
TP53(-)阴性:表明基因正常,能够发挥应有的抑癌作用。然而,需注意的是,阴性结果并不能完全排除肿瘤存在或进展的可能性。
TP53无表达:这可能是多种原因造成的,如检测技术限制、样本质量问题或肿瘤本身的特异性。有时可能需要进一步检查来确认肿瘤的真实情况。
若TP53表达阳性,往往提示肿瘤预后不佳,复发风险较高。在临床实践中,TP53和Ki-67常常联合应用,以更全面地评估肿瘤的恶性程度和复发风险,当两者均呈阳性时,往往提示肿瘤具有较高的侵袭性和复发风险,需要采取更为积极的治疗措施。
当然了,Ki-67 和 TP53 也只是预测预后的参考指标之一,并不是绝对的判决。评判患者的预后如何,还要参考其他因素综合判断,比如患者年龄、身体素质强弱、具体癌种、肿瘤分化程度、是否有远处器官转移、是否有癌栓等。
TP53 突变有靶向药物可用吗?
由于TP53基因具有非常高的突变概率,所以不管是医药公司还是肿瘤患者都是希望有针对TP53基因的靶向药,但这条路并不容易走通。
问题在于,p53 这种蛋白分子构型非常紧实,并没有适合药物结合的“口袋”。大多数突变后的 p53 蛋白也是类似,很难找到药物下手的位点,所以业内常把 TP53 称作“不可成药”的靶点。

更棘手的是,TP53 基因的突变形式也是千差万别。目前发现的 TP53 突变类型已经超过 2000 种,每种突变导致的蛋白结构、稳定性、生物学功能都不尽相同,几乎不可能有一款药物能把所有形式的 TP53 突变“一网打尽”。也就是说,也许每一种突变都需要“量身定做”一种药物,研发难度可想而知。
AZD1775这个药物,被部分患者理解为是TP53基因的靶向药,但其实这是一种WEE1抑制剂,并不直接针对TP53基因。
我们可以把细胞DNA修复系统想象成一个精密的”维修团队”:TP53基因就像是团队的”总工程师”,负责判断受损细胞是该修复还是该淘汰。当TP53正常工作时,它能有效阻止异常细胞癌变。可一旦TP53发生突变,”总工程师”就失去了判断能力,导致受损细胞可能逃脱监管、不断增殖——癌症就发生了。
有趣的是,这些”失控”的癌细胞其实也面临生存危机:由于缺乏TP53的监管,它们的DNA损伤也会不断累积。为了活下去,癌细胞不得不雇佣”替补工人”——WEE1基因,来加班加点地修复DNA损伤。这就好比一个工厂失去了总工程师(TP53),只能让普通工人(WEE1)超负荷工作来维持生产质量。
因而,如果用药把WEE1这个”替补工人”也控制住,癌细胞就可能因为DNA损伤无法修复而走向死亡。这种治疗策略比较适合TP53等修复基因突变的患者,不过要提醒的是,该疗法目前还在研究阶段,需要更多临床试验验证。
近期,AZD1775这个药物在《临床肿瘤学杂志》(JCO)报道了化疗后复发或进展的子宫浆液性癌的研究[2],104名可评估治疗效果的患者观察到1名患者完全缓解(CR),26名患者部分缓解(PR),确定的治疗应答率为26%。中位缓解持续时间为4.7个月,中位无进展生存时间为2.8个月。不过研究中并没有提到TP53,两者之间并不存在直接的关联。
“砒霜”也能恢复TP53功能?
我们已经知道,TP53是人体中最重要的抑癌因子,发挥着很多关键作用,所以不只是该靶点的药物研究备受关注,关于如何恢复TP53基因的功能,也是癌症治疗领域研究的热点。
在这一点上,我国的研究团队走在前列,不仅揭示了癌症中TP53功能丧失的新机制,还发现了迄今唯一有效的TP53恢复剂三氧化二砷,也就是“砒霜”[3]。
一提起“砒霜”,很多人脑海中浮现的都是影视剧里害人性命的毒药形象。但其实“砒霜”自古以来就常常被医者用于治疗疑难杂症,近年来“砒霜”在白血病的治疗应用已惠及到全球患者。
近期发表于《Cell Reports Medicine》的研究,在此前研究的基础上进一步探讨了“砒霜”在TP53突变的小鼠自发性肿瘤模型中的作用机制[4]。研究人员发现,“砒霜”治疗不仅显著延长了小鼠生存期,还在70%的小鼠中实现了自发性肿瘤的消退。
进一步,研究人员证实,“砒霜”的肿瘤抑制作用,主要是通过恢复TP53突变体的抑癌功能,并触发干扰素(IFN)信号通路介导的抗肿瘤免疫反应,来实现的。而“砒霜”的这种抗癌效应,也能在携带不同TP53结构突变体的人类癌细胞和患者来源的肿瘤模型中得到复现。
该研究发现,“砒霜”治疗能恢复TP53突变体功能,并激活免疫系统的抗肿瘤能力。提示TP53不仅是一个肿瘤抑制因子,也可作为一个免疫调节因子,未来将通过针对TP53功能恢复与现有的免疫治疗方法结合,或许可作为增强癌症治疗效果的一个新策略。
小结
当TP53基因突变出现在基因检测报告上时,许多肺癌患者常常感到迷茫和不知所措。然而,我们不必过于悲观。
尽管肺癌治疗仍面临诸多挑战,但随着医学技术的不断进步和研究的深入,我们相信未来会有更多的治疗方案和药物出现,TP53突变也将打破现在的癌症治疗困局,为千万患者带来新的治疗福音!
最后,郑重地友情提醒一句:虽然大象体内的 TP53 基因确实多、不容易得癌症,但吃大象肉不防癌!千万别抱错了预防癌症的“大腿”哦!
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