导语
血吸虫病是一种人畜共患重大寄生虫病。作为被忽视的热带疾病，全球超过2亿人感染血吸虫病，每年导致约20万人死亡。当前，治疗和控制血吸虫病依赖于吡喹酮，出现了耐药性和治疗无效的情况，迫切需要可替代的化学治疗药物。开发新型抗血吸虫有机小分子化合物仍然是一个巨大的挑战。近日，赣南师范大学郭维课题组发现了一种2-亚氨基噻唑烷酮类化合物具有较好的体外和体内抗血吸虫活性（图1）。相关研究成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry 2025, 290, 1175676上。
图1. 图文摘要 （来源：Eur. J. Med. Chem.）
赣南师范大学郭维课题组在噻唑烷酮类化合物的合成及应用研究的前期工作基础上(Guo et al., The Journal of Organic Chemistry, 2018, 83, 1402-1413; The Journal of Organic Chemistry, 2019, 84, 6448-6458; Chinese Journal of Organic Chemistry, 2023, 43, 1452-1461; Green Chemistry, 2024, 26, 4477-4483.)，设计并合成了一系列2-亚氨基噻唑烷酮类化合物1–11（图2）。
图2. 2-亚氨基噻唑烷酮类化合物1–11的合成（来源：Eur. J. Med. Chem.）
前沿科研成果
首先，对化合物1–11进行体外抗血吸虫成虫活性研究（表1）。实验结果表明，带有N-甲基哌嗪基的化合物1效果最好，具有最低的LC₅₀值。接着在化合物1的基础上，对芳环部分进行考察，合成了一系列芳环上带有不同取代基的化合物12–26（图3）。体外抗虫活性结果表明，化合物中的芳环上带有吸电子基有利于活性的提高。其中，化合物17和21具有较好的活性，LC₅₀(72 h)值分别为25.31 ± 1.40 μM和30.35 ± 1.42 μM，高于吡喹酮（PZQ）阳性对照组，显示出较强的体外抗虫活性。但是，当芳环被替换成甲基后（化合物27），失去了抗虫活性（图3，表2）。
表1. 化合物1–11体外抗血吸虫活性LC₅₀ (72 h)值（来源：Eur. J. Med. Chem.）
图3. 2-亚氨基噻唑烷酮类化合物12–27的合成（来源：Eur. J. Med. Chem.）
表2. 化合物12–27体外抗血吸虫活性LC₅₀ (72 h)值（来源：Eur. J. Med. Chem.）
进一步，将双键上的酯基替换成各种取代的苯基，得到了化合物（29–42）（图4），结果发现抗虫活性降低。
图4. 2-亚氨基噻唑烷酮类化合物29–42的合成（来源：Eur. J. Med. Chem.）
根据上述实验结果，提出了2-亚氨基噻唑烷酮类化合物初步的体外抗虫活性构效关系：
（1）3位上的N-甲基哌嗪基团是杀灭血吸虫的关键决定因素；
（2）芳香环上含有吸电子基团可以增强抗虫活性；
（3）带有烯丙基酯官能团的2-亚氨基噻唑烷酮在抗虫活性方面表现最佳。
因此，选取化合物17为后续研究的最佳候选物。
接着，考察了化合物17对血吸虫雄虫和雌虫体被的影响。实验结果表明，化合物17作用于血吸虫后，虫体结构完全被破坏（图5）。例如，吸盘肌肉结构完全崩溃、表皮出现解体。腹部皮肤也出现严重受损，并暴露出肌肉组织（图6-7）。
图5. 血吸虫雄虫和雌虫扫描电镜图(a) 雄虫 (negative control, 0.1% DMSO in RPMI 1640 medium); (b) 化合物17（25 μM）处理后的雄虫; (c) 吡喹酮（25 μM）处理后的雄虫 (positive control group); (d) 雌虫 (negative control, 0.1% DMSO in RPMI 1640 medium); (e) 化合物17（25 μM）处理后的雌虫; (f) 吡喹酮（25 μM）处理后的雌虫(positive control group)（来源：Eur. J. Med. Chem.）
图6. 血吸虫雄虫口吸盘扫描电镜图(a) 正常雄虫口吸盘 (negative control, 0.1% DMSO in RPMI 1640 medium); (b) 化合物17（25 μM）处理; (c) 吡喹酮（25 μM）处理 (positive control group)（来源：Eur. J. Med. Chem.）
图7. 血吸虫雄虫腹部结构扫描电镜图(a) 正常雄虫腹部结构 (negative control, 0.1% DMSO in RPMI 1640 medium); (b) 化合物17（25 μM）处理; (c) 吡喹酮（25 μM）处理 (positive control group)（来源：Eur. J. Med. Chem.）
在体外活性研究结果的基础上，进一步考察了化合物17和21的体内抗虫活性。实验结果表明，童虫期用药时，化合物17和21具有中等的减虫率，分别为26%和30%；成虫期用药时，化合物17具有52%的减虫率（表3）。同时，童虫期和成虫期用药时，化合物17对虫卵也有中等的减卵率（表4）。
表3. 化合物17和21的体内抗虫活性 (腹腔注射，25 mg/kg/day × 7) （来源：Eur. J. Med. Chem.）
表4. 肝脏中减卵率（来源：Eur. J. Med. Chem.）
经化合物17和21治疗后，本文考察了感染血吸虫病小鼠的TBIL、ALT、AST和BUN血清水平（表5）。实验发现：化合物17和21有效地降低了血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的升高，并逆转了其上升趋势。这表明化合物17和21对肝功能具有显著的保护作用，能够减轻感染血吸虫病的小鼠肝脏损伤。此外，化合物17和21还有效降低了血清尿素氮（BUN）水平的升高，表明化合物17和21对小鼠肾脏没有明显的毒性。
表5. 化合物17和21治疗后，感染血吸虫病小鼠的TBIL、ALT、AST和BUN血清水平 （来源：Eur. J. Med. Chem.）
TBIL: Total bilirubin; ALT: Alanine transaminase; AST: Aspartate transaminase; BUN: Blood urea nitrogen
为进一步考察化合物17的毒性，进行了口服急性毒性实验。化合物17的急性口服毒性LD₅₀为1395 mg/kg（表6）。根据急性口服毒性分级标准，小鼠单次口服LD₅₀在300-2000 mg/kg范围内属于低毒性范围。
表6. 化合物17的急性口服毒性LD₅₀值（来源：Eur. J. Med. Chem.）
综上所述，2-亚氨基噻唑烷酮类化合物，尤其是含有N-甲基哌嗪基团的化合物，在体外和体内均具有抗血吸虫活性。这些化合物对日本血吸虫成虫表现出明显的生物活性，虫体表皮出现严重损伤而导致死亡。在测试的化合物中，化合物17表现出优异的抗虫效果和较低的急性毒性，可作为进一步开发新的抗血吸虫先导化合物。该实验结果为深入探索2-亚氨基噻唑烷酮类化合物的抗血吸虫生物活性提供了重要参考。关于这类化合物对血吸虫可能的作用机制研究正在进行中。
该工作以“ Design, synthesis and preliminary structure-activity relationship of 2-iminothiazolidine-4-one derivatives against Schistosoma japonicum in vitro and in vivo ”为题，以研究论文的形式近期发表在European Journal of Medicinal Chemistry (2025, 290, 1175676)上。2022级研究生黎茵茵为论文第一作者，郑绿茵老师为文章共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（22167002, 22467001, 21867001 和82360675）、江西省双千计划（jxsq2019201025）和江西省自然科学基金（2023ACB206047, 20242BAB25549 和 20242BAB20466）等项目的资助。
作者简介
郭维，赣南师范大学化学化工学院教授。2002年毕业于黄冈师范学院，2005年于华南师范大学取得硕士学位，2005年-2009年，在赣南师范大学化学化工学院工作。2013年于中国科学院化学研究所取得博士学位，2014年-2016年在华南理工大学从事博士后研究。2016年至今，在赣南师范大学化学化工学院工作。先后入选江西省百千万人才工程、江西省主要学科学术和技术带头人培养计划和江西省“双千”计划。郭维的研究领域为合成药物化学，在Angew. Chem. Int. Ed., Eur. J. Med. Chem., J. Agric. Food Chem., Org. Lett., Green Chem., Sci. Chin.-Chem., J. Mater. Chem., Chin. Chem. Lett., Chem. Commnu., Org. Chem. Front., Chem.-Eur. J., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem.等学术期刊发表SCI论文50余篇。
