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哺乳动物的各个器官持续地产生和消耗循环代谢物以维持机体的健康与生存。然而，这一基本过程在饮食和疾病影响下的变化尚不清楚。

基于此，2025年5月27日，加州大学Cholsoon Jang研究团队在Cell杂志发表了“Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions”揭示了健康与动脉粥样硬化状态下跨器官代谢物的产生与消耗。

作者通过使用动静脉代谢组学、组织转录组学以及激素芯片技术在猪的多种病理生理条件下进行研究，构建了一个涵盖10种跨器官代谢物在禁食/进食状态、西方饮食（Western diet）以及由低密度脂蛋白受体（LDLR）缺失引起的动脉粥样硬化进展过程中产生与消耗的图谱。发现了大量依赖于进食状态和非依赖于进食状态的器官代谢物产生与消耗现象，并提出了这些过程如何因西方饮食导致的代谢物浓度梯度改变和激素失调而被破坏的可能机制。西方饮食和LDLR缺失都会促使肝外器官释放胆汁酸（BAs），这可能导致循环系统中胆汁酸水平异常升高，进而引发血管炎症和动脉粥样硬化的发生。这些研究成果揭示了在不同病理生理状态下复杂的器官间代谢相互作用，为理解饮食对心脏代谢性疾病的影响提供了生化层面的见解。

图一 禁食与进食对器官特异性代谢物转运的影响

作者首先想阐明在禁食与进食状态下器官特异性的代谢物产生与消耗情况，这是机体每日经历的基本代谢循环。实验中使用的小型猪体重约为50公斤，在禁食一夜后，于次日在麻醉状态下采集系统动脉血和各器官特异性静脉血以评估基础禁食状态。随后，通过胃管给予液体饮食模拟食物摄入，并在进食后的30、60和120分钟分别再次进行连续采血。选取了以下10个器官或身体部位进行静脉血采样：头部（大脑）、耳部（皮肤）、肺、心脏、肾脏、脾脏、肠道（小肠与大肠合并）、结肠、肝脏和腿部（肌肉）。在每个组织部位中，使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术测定代谢物的种类及其丰度。接着，计算了每个器官中每种代谢物的浓度梯度。进食提高了门静脉和系统血液中来源于饮食的营养物质水平，包括维生素、蔗糖、氨基酸和脂类。作者的动静脉分析共追踪了4个时间点下10个器官中的1305种循环代谢物。一些代谢物表现出无论是否进食均具有恒定的器官特异性产生或消耗特征（非进食依赖性），例如肠道释放丙氨酸；而另一些代谢物则在进食后表现出不同的转运特征（进食依赖性），例如腿部对葡萄糖的摄取。将进食依赖性和非依赖性进行比较后发现，皮肤是对进食反应最敏感的器官之一。例如，进食促使皮肤摄取循环中的葡萄糖、柠檬酸和牛磺酸。这些代谢物可以作为餐后皮肤重塑所需的燃料或构建模块（如核苷酸和脂肪酸）。相比之下，在进食后，皮肤减少了对循环中脂肪酸的摄取，反映出其能量来源从脂肪酸氧化向葡萄糖氧化的转变。这些数据集揭示了在标准饲料喂养的小型猪中，不同器官在禁食与进食状态下特有的代谢物产生与消耗模式以及由进食引发的代谢变化。

图二 西方饮食进食对器官间代谢物转运的影响

由于动静脉梯度测量涵盖了几乎所有主要器官，试图利用这些数据来探究循环代谢物的主要来源和靶器官。为此，对每种代谢物进行了统计分析，以识别显著释放或吸收该代谢物的器官。以苹果酸（三羧酸循环中间产物）为例，腿部、肠道和脾脏是其释放器官，而肾脏则是其摄取器官。对所有代谢物和器官进行的类似分析揭示了高脂高糖饮食（HFHS）对餐后代谢物在器官间转运的全局影响。该分析还发现了一些HFHS饮食改变了代谢物产生和消耗器官的例子。例如，在正常饮食（Ct）喂养的小型猪中，肠道是瓜氨酸的主要产生器官。然而，在HFHS饮食喂养的小型猪中，肝脏成为瓜氨酸的主要来源。为了验证这一发现，在小鼠中使用[U-¹³C]-谷氨酰胺示踪剂追踪瓜氨酸的合成过程，这些小鼠分别接受正常饮食和HFHS饮食喂养。与HFHS饮食喂养的小型猪类似，接受HFHS饮食两周的小鼠表现出体重增加和胰岛素抵抗。同时，它们的瓜氨酸合成也从肠道部分转移到了肝脏。因此，HFHS饮食可以改变代谢物在不同器官中的产生和消耗位点。

图三 高脂高糖饮食诱导多器官异常释放胆汁酸

研究发现，HFHS饮食会引发多个器官异常释放胆汁酸（BAs），进而可能导致系统性胆汁酸水平升高并诱发血管炎症和动脉粥样硬化。尽管HFHS饮食总体上抑制了器官的代谢物产生与消耗，但胆汁酸及其相关代谢物如酰基肉碱和胆固醇衍生物却表现出显著增加的器官释放趋势。在正常饮食的小型猪中，胆汁酸主要由肠道释放进入门静脉，体现经典的肠肝循环机制；而在HFHS饮食喂养的小型猪中，包括肝脏和结肠在内的多个器官将胆汁酸直接释放入体循环，导致血液中胆汁酸水平显著升高。通过分析动静脉浓度梯度及器官血流量数据，研究人员确认了肝脏和结肠是胆汁酸释放的主要来源，其他器官在进食后也有明显作用。为了探究这种异常释放的机制，研究人员首先考虑了HFHS饮食可能引起的肝脏损伤和肠道菌群紊乱等因素，但并未发现组织内胆汁酸含量与释放量之间的强相关性。随后提出假设：多个器官可能具备从头合成胆汁酸的能力。全器官转录组分析显示，在HFHS饮食条件下，多个器官中与胆汁酸合成相关的酶（如CYP7A1、CYP27A1）和转运蛋白表达上调，提示这些器官可能增强了胆汁酸的合成能力。进一步实验验证表明，在给予碳同位素标记的胆固醇后，只有正常饮食组的肝脏能生成标记的胆汁酸HCA，而HFHS饮食组的多个器官均显示出明显的胆汁酸合成能力。此外，HFHS饮食显著降低了抑制胆汁酸合成的关键激素FGF19的循环水平，这可能是多器官胆汁酸合成增强的原因之一。由于胆固醇无法在体内被彻底降解，这种由胆固醇转化而来的胆汁酸增加可能是一种缓解高胆固醇血症的代偿机制。已有大量研究表明，代谢紊乱和心血管疾病患者的血液循环中胆汁酸水平异常升高，且该升高水平与非酒精性脂肪性肝炎和冠状动脉狭窄的严重程度相关。因此，研究人员进一步探索了系统性胆汁酸升高是否具有致病作用。在三维共培养的内皮细胞-成纤维细胞模型中发现，胆汁酸可诱导内皮细胞产生活性氧并促进单核细胞黏附，表明其具有促氧化应激和促炎作用。动物实验也证实，持续输注胆汁酸可显著上调心脏血管内皮中炎症标志物Vcam-1和Icam-1的基因和蛋白表达，其效应与脂多糖相似。综上所述，HFHS饮食不仅改变了胆汁酸的正常循环路径，还促使多个器官异常释放胆汁酸，导致其在血液中积累。这种系统性胆汁酸升高可诱发血管内皮炎症，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。