表观遗传修饰
经典遗传学理论认为，DNA碱基序列作为遗传信息的载体，负责将亲代的性状特征传递给子代。然而，随着染色质和组蛋白研究的深入，表观遗传学逐渐崭露头角。
表观遗传，简而言之，就是在基因的DNA序列保持不变的情况下，通过一系列的修饰手段来调控基因的表达，进而引发基因功能的可遗传变化。这些修饰方式包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及翻译后修饰等，它们能够改变DNA的空间结构或染色质的结构，从而影响基因的沉默或过表达。
研究显示，许多疾病都与表观遗传修饰紧密相关。例如，DNA甲基化可能导致抑癌基因的转录失活，从而增加癌症的风险。同时，组蛋白的异常修饰也被证实与肿瘤的发生和发展密切相关。因此，深入探索表观遗传的机制对于发现疾病的靶向标志物、预防、诊断以及治疗都具有重要的意义。
在研究方法上，DNA甲基化主要采用PCR甲基化分析技术，如限制性内切酶法和重亚硫酸盐甲基化分析法等。而组蛋白的研究则多依赖于染色质免疫共沉淀技术（ChIP），该技术不仅能研究反式作用因子与DNA的相互作用，还能揭示组蛋白修饰的影响。近年来，ChIP-seq技术的出现更是将ChIP技术与测序技术相结合，实现了全基因组范围内DNA组蛋白修饰的高效检测。
DNA甲基化修饰
在生物体的表观遗传过程中，DNA甲基化修饰扮演着至关重要的角色。这种修饰过程主要在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化下进行，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基选择性地添加到CpG岛的胞嘧啶上，从而实现对基因表达的调控。这种修饰方式不仅在正常细胞中发挥着关键作用，还在疾病的发生和发展过程中扮演着重要角色。因此，深入研究DNA甲基化修饰的机制和调控方式，对于理解生命的复杂性和疾病的本质具有重要意义。
在DNA甲基化修饰的过程中，有一个关键步骤发生在5位碳原子上，这一过程往往会导致相关基因的表达沉默。
与DNA甲基化紧密相关的三类蛋白分别发挥着不同的功能。首先，DNA甲基化的写入蛋白，其核心作用是协助DNA进行甲基化修饰，这一过程由DNA甲基转移酶催化，从而在真核生物细胞的基因表达调控中发挥关键作用。其次，DNA甲基化的擦除蛋白，其功能恰恰相反，旨在消除已存在的DNA甲基化修饰。最后，DNA甲基化的读取蛋白则负责读取新出现的甲基化形式，并据此触发相应的生理反应。在哺乳动物中，DNMT是主要的DNA甲基化写入蛋白。
1、DNMT1、DNMT2和DNMT3是DNMT蛋白的三种亚型。在许多肿瘤细胞中，这些亚型会过度表达，进而导致CpG岛的超甲基化现象。这种超甲基化会破坏CTCF绝缘子蛋白的结合，进而激活癌基因。
1是首先被克隆出来的DNA甲基转移酶，其核心职责是在DNA的复制与修复过程中，确保DNA甲基化的稳定维持。这种维持机制有助于将DNA甲基化的遗传信息顺利传递给下一代细胞。近期的研究进一步揭示了DNMT在细胞活动中的关键作用。
1的半胱氨酸富集区能与未甲基化的CpG岛结合，从而发挥其功能。DNMT2作为一种tRNA甲基转移酶，近期有研究指出其也可能具备DNA甲基转移酶的活性。DNMT3A与DNMT3B在结构上具有相似性，它们都包含N端可变区、富含半胱氨酸的锌结合域，以及C端的催化活性区域。而DNMT3L则是一种调节蛋白，含有半胱氨酸富集的锌结合域，但缺乏C端的催化活性区域，因此它本身不具备单独的催化能力。然而，DNMT3L能够与DNMT3A和DNMT3B的C端结合，进而发挥靶向和调控作用，实现对DNA甲基化的正向调控。DNA去甲基化过程可概括为：在DNA胞嘧啶的特定位置发生甲基化反应，生成5-甲基胞嘧啶(5mC)。
5-甲基胞嘧啶（5mC）在DNA中经历一系列氧化修饰，最终可被转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。这一过程进一步引发5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的形成，这一系列反应均依赖于10-11易位蛋白家族（Ten-Eleven Translocations，TETs）的催化活性。TETs蛋白家族通常包含TET1、TET2和TET3等成员。
1、TET2和TET3是TET蛋白家族的重要成员，它们在减数分裂、印记维持和干细胞重编程等多个关键生物学过程中发挥着不可或缺的作用。这些TET蛋白都拥有加氧酶结构域，能够在二价铁离子与酮戊二酸的协同作用下，催化DNA中的5-甲基胞嘧啶发生氧化修饰，进而引发一系列的化学反应。
5mC经过氧化后转变为5hmC，进而完成DNA的去甲基化过程。在这一系列反应中，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）发挥了关键作用。TDG通过与视黄酸调控的启动子募集p300，有效保护CpG岛免受过度甲基化的影响。同时，TDG还是组织特异发育和激素调控的启动子以及增强子去甲基化所不可或缺的酶。
另一方面，当DNA发生甲基化后，特定的DNA甲基化读取蛋白会介入其中，通过读取DNA甲基化的信息，来执行相应的生理功能。这其中，甲基CpG结合蛋白扮演了重要角色。
2，MeCP2和MBD
MeCP2（甲基CpG结合蛋白2）和MBD（甲基CpG结合域蛋白）是两类重要的蛋白质，它们在DNA甲基化过程中扮演着不可或缺的角色。MeCP2能够特异性地识别并结合甲基化的CpG位点，进而在基因组稳定性维护、基因表达调控以及染色体印记形成等方面发挥关键作用。而MBD则通过其独特的结合特性，参与DNA甲基化的多种生物学过程。
1和MBD2/4作为常见的读取蛋白，在读取DNA甲基化信息后，会进一步募集辅阻遏蛋白和组蛋白去乙酰化酶等复合物，共同参与调控基因表达和染色体印记的维持。
1（Histone Deacetylase，HDAC1）与HDAC2共同作用，形成转录失活的染色体区域。此外，组蛋白修饰在调控基因表达方面也发挥着重要作用。核小体，作为染色质的基本结构单位，由DNA和组蛋白共同构成（见图3）。组蛋白主要包括H1、H2A、H2B、H3和H4五种类型，其中H2A、H2B、H3和H4被称为核心组蛋白，而H1则被称为连接组蛋白。研究显示，组蛋白的修饰类型多样，包括乙酰化、甲基化、ADP核糖基化、磷酸化和泛素化等，这些修饰不仅影响组蛋白与DNA的结合，进而改变染色质的结构，还可能干扰转录因子与DNA某些区域的结合，从而实现对基因表达的调控。
组蛋白的甲基化修饰是组蛋白表观遗传修饰的重要方式之一。这种修饰主要发生在组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基上。赖氨酸的甲基化由赖氨酸甲基转移酶（KMT）催化，而精氨酸的甲基化则依赖于精氨酸甲基转移酶（PRMT）。值得注意的是，组蛋白甲基化修饰可以通过组蛋白赖氨酸脱甲基酶（KDM）和组蛋白精氨酸脱氨酶（PADIs）的作用来去除。
研究显示，精氨酸甲基化通常与基因激活相关，而赖氨酸甲基化则因甲基化位置和数量的不同，可能引起基因表达的变化，甚至导致基因沉默。具体来说，H3组蛋白在多个赖氨酸和精氨酸位置上都可以发生甲基化，包括赖氨酸4、9、27、36和79号位置，以及精氨酸2、17和26号位置。H4组蛋白则在精氨酸3号和赖氨酸20号位置发生甲基化。
此外，组蛋白还可以在同一氨基酸位置上发生单甲基化、二甲基化和三甲基化。这些不同的甲基化状态能够影响基因的转录激活或抑制。例如，H3蛋白的9号赖氨酸三甲基化（H3K9me3）可以抑制基因转录，而H3蛋白的4号赖氨酸三甲基化（H3K4me3）则能激活基因转录。
另一方面，组蛋白乙酰化也是调控基因表达的重要机制。乙酰化过程由组蛋白乙酰转移酶（HAT）催化，可逆地在组蛋白赖氨酸残基上添加乙酰基。这种修饰会中和赖氨酸残基的正电荷，从而减弱DNA与组蛋白的相互作用，使染色质结构变得更为开放，进而促进转录蛋白进入染色质并激活基因。同时，乙酰化的赖氨酸残基还能被溴结构域识别，从而募集调节蛋白来进一步调控基因表达。
组蛋白的去乙酰化修饰是通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的作用来完成的。这种修饰会去除组蛋白上的乙酰基，使组蛋白重新带上正电荷，从而增强其与带负电荷的DNA的结合能力。这种结合的增强会导致转录元件难以与DNA结合，进而抑制基因的转录过程。
在乙酰化过程中，组蛋白乙酰转移酶（HAT）扮演着关键角色，同时，还有一些其他蛋白复合物如GNAT、MYST以及p300/CBP和TAF1等也参与其中。而组蛋白的去乙酰化则是由Sin3、NuRD、NcoR和SMRT等复合物共同作用，这些复合物在HDAC的参与下完成对基因的转录抑制。
此外，组蛋白的磷酸化修饰也是一种重要的调控机制。组蛋白的丝氨酸、酪氨酸和苏氨酸残基经常发生磷酸化，这种修饰会中和组蛋白的正电荷，降低其与DNA的亲和力，从而破坏染色质结构的稳定性，促进转录因子的结合并激活基因。同时，磷酸化修饰还能产生或屏蔽某些读取蛋白的结合位点，进一步调节基因的转录过程。细胞中存在多种磷酸激酶，如AMPK、PKC和MSK等，它们可以调节组蛋白的磷酸化状态。
1、CK2、Aurora A和MSK
这些激酶在细胞内发挥着重要的调控作用，它们通过磷酸化组蛋白，进而影响基因的转录和表达。
1/2等。组蛋白的其他修饰
除了磷酸化，组蛋白还经历了其他多种修饰，如羟基化、腺苷酸化和泛素化等。这些翻译后修饰作用在组蛋白的不同氨基酸残基上，从而对染色体的结构和功能产生深远影响，进一步调控相关基因的表达。值得注意的是，泛素化这一修饰过程与多种蛋白质的降解和信号转导密切相关，其中涉及的蛋白质包括Ubc等。
9/UBE21、RNF20/40与Ring蛋白
在组蛋白的众多修饰中，泛素化修饰起着至关重要的作用。这一过程涉及到的关键蛋白质包括UBE21、RNF20/40以及Ring蛋白等。它们共同参与调控蛋白质的降解和信号转导，从而对细胞的生命活动产生深远影响。
1A/B等因子，在细胞内扮演着激活或抑制基因转录的重要角色。
