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全碳四级立体中心普遍存在于许多天然产品和药物中，然而其高效、高选择性的构建仍然具有挑战性。在此，大阪公立大学（Osaka Metropolitan University）的Takahiro Nishimura课题组报告了铱催化的1,1-二取代烯烃的区域和对映体选择性加氢杂芳化反应。利用适当的导向基团，构建了具有高对映选择性的全碳四级立体中心。在温和的反应条件下，导向基团很容易被去除，因此也证明了该产品的合成实用性。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.5c02042）。
2正文图表和简单介绍
氢芳化反应：作为构建全碳四级立体中心的代替方法，1,1-二取代烯烃的支链选择性直接芳基 C-H 键加成法（即所谓的氢芳化反应）是最高效、最直接的方法之一，可以利用简单而丰富的烯烃实现原子和步骤经济的合成（Scheme 1A）。然而1,1-二取代烯烃很少用于区域和对映选择性反应。Bower 及其合作者最近报告了配体控制的 1,1- 二取代烯烃的支链选择性氢芳化反应（Chem. Sci. 2022, 13, 11183–11189, DOI: 10.1039/D2SC02790A；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202502569，DOI: 10.1002/anie.202502569），二茂铁基diphosphinite配体的开发实现了高立体选择性（Scheme 1B）。但通过二取代烯烃的不对称氢芳化反应来构建四级立体碳中心的研究还很不成熟。在此，本研究报告了铱催化的1,1 二取代烯烃与吲哚的支链选择性和对映体选择性氢（杂）芳化反应（Scheme 1C）。
优化反应条件：首先以α-乙基苯乙烯 (2a) 作为 1,1-二取代烯烃模型，对反应条件进行了评估（Table 1）。
1,1-二取代烯烃的范围：几种烯烃可与吲哚1a 偶联，以中等至高产率和高对映选择性得到带有四级立体中心的所需产物。在优化的反应条件下，几乎所有底物都具有高分支选择性（Scheme 2）。
（图片来源：ACS Catal.）
吲哚和吡咯的范围：吲哚和吡咯衍生物与α-乙基苯乙烯（2a）的对映选择性加成结果见Scheme 3。
（图片来源：ACS Catal.）
机理实验：通过¹H NMR 可以检测到 Ir-H 物种的形成（Scheme 4A）。因此，将吲哚 1a（2.0 equiv）与[IrCl(coe)₂]₂（1.0 equiv Ir）、(R)-binap（1.0 equiv）和 NaBArF₄（2.0 equiv）在 C₆D₆ 中于50 ℃ 下在核磁共振管中处理15 分钟后，在 -17.2 ppm 处观察到氢化物共振三重（JP-H=19 Hz），表明氢化物位于两个磷原子的顺式位置。当 1a 与氚代烯烃2c–d₂ (1.94D/2H) 反应时，形成的加合物 3ac-D 的烷基链发生了 H/D 交换（Scheme 4B）。结果表明，在反应过程中发生了烯烃的可逆异构化。研究还发现，目前的支链选择性加成受芳香环结构的影响很大（Scheme 4C）。为了深入了解异构体的稳定性，作者使用变温核磁共振（VT-NMR，Scheme 4D）监测了产物的非对映比率。
（图片来源：ACS Catal.）
催化循环：根据上述结果和文献报道，本反应的催化循环如Scheme 5所示。Ir-H中间体 A 首先通过阳离子铱络合物与吲哚C-H 的氧化加成反应生成。然后通过烯烃配位生成中间体 B。几项已报道的计算研究表明，烯烃插入Ir-C 键后进行 C-H 还原消除比插入 Ir-H 键后进行 C-C 还原消除更有利。因此，我们假设本反应是从 Re 面通过carboiridation途径生成 7 元中间体。烯烃插入步骤的区域选择性可能取决于烷基底物与铱（中间体 C’）上的二膦配体之间的空间位阻。通过C-H 还原消除反应和随后的配体交换反应生成所需的产物 (R)-3aa。
（图片来源：ACS Catal.）
