873-正常间皮及间皮病变中的SOX17表达
SRY盒转录因子17（SOX17）是一种转录因子，也被认为是妇科来源癌的敏感且特异性标记物。间皮增生性病变（如间皮瘤和良性间皮病变）在临床和组织学上常与妇科上皮性病变存在重叠。目前仅有两项研究评估了SOX17在间皮病变中的表达，但结果存在矛盾。一项研究报道所有35例间皮瘤（包括28例组织微阵列病例和7例全切片病例）均为SOX17阴性；而另一项研究则发现25%的良性间皮病变和13%的间皮瘤呈SOX17阳性。
我们通过免疫组化（克隆ERP20684，稀释1:1000；Abcam公司，美国）评估了124例来自组织微阵列的恶性间皮瘤（MS801b、MS471和MS1001b；TissueArray.Com LLC公司，美国）、20例正常间皮标本的全切片、20例腺瘤样瘤、22例腹膜包涵囊肿、12例高分化乳头状间皮瘤，以及39例含间皮细胞的细胞学液样本。本研究经俄亥俄州立大学机构审查委员会批准（#2016C0073）。
结果显示，16.9%（21/124）的间皮瘤表达SOX17，其中20例染色比例>50%（75-100%），1例为50%（图1）。进一步分析SOX17表达与临床病理特征的关系发现：年龄与SOX17表达无显著关联（P=0.1475），但女性患者（26.5%，18/68）显著高于男性（5.4%，3/56）（P=0.0028）；腹膜间皮瘤的SOX17阳性率（25.8%，17/66）显著高于胸膜或心包间皮瘤（6.9%，4/58）。
进一步分析良性间皮病变发现：腹膜包涵囊肿中9.1%（2/22）和高分化乳头状间皮瘤中33.3%（4/12）表达SOX17，但所有腺瘤样瘤（0/20）及正常间皮（0/20）均无表达（图1）。
图1. SRY盒转录因子17（SOX17）在间皮病变及正常间皮中的表达
A、B：1例间皮瘤病例显示SOX17的弥漫性阳性染色（B）。
C、D：1例腺瘤样瘤显示SOX17阴性染色（D）；但需注意：腺瘤样瘤中的正常血管内皮细胞（D箭头处）呈SOX17阳性。
E、F：1例高分化乳头状间皮瘤显示SOX17局灶性阳性染色（F）。
G、H：1例腹膜包涵囊肿显示SOX17阳性染色（H）。
I、J：正常间皮显示SOX17阴性染色（J）；但需注意：正常间皮中的血管内皮细胞（J箭头处）呈SOX17阳性。
最后，39例细胞学液样本（24例胸膜、15例腹膜/盆腔）中的良性间皮细胞均无SOX17表达，表明良性间皮细胞在此条件下不表达SOX17。
结论：SOX17在部分间皮瘤（尤其是腹膜间皮瘤）和良性间皮增生性病变中表达，但正常间皮中不表达。这些发现提示，在妇科肿瘤鉴别诊断中使用SOX17时需警惕潜在的误诊风险，需更大样本研究以验证结果并优化其诊断价值。
分析
1. 研究背景与争议
SOX17被认为是妇科癌的特异性标记物，但其在间皮病变中的表达存在争议。此前两项研究的矛盾结果（一项全阴性，另一项部分阳性）可能源于样本类型（组织微阵列 vs. 全切片）或染色阈值差异。本研究通过扩大样本量（124例间皮瘤+多种良性病变）试图解决这一争议。
2. 核心发现
恶性间皮瘤：16.9%表达SOX17，且腹膜间皮瘤阳性率显著更高（25.8% vs. 6.9%）。
性别差异：女性患者SOX17阳性率显著高于男性（26.5% vs. 5.4%），可能与腹膜间皮瘤在女性中更常见相关。
良性病变：高分化乳头状间皮瘤（33.3%）及少数腹膜包涵囊肿（9.1%）表达SOX17，但腺瘤样瘤和正常间皮均阴性；细胞学标本中的良性间皮细胞亦无表达。
3. 临床意义与挑战
诊断陷阱：SOX17在间皮瘤中的表达可能干扰其作为妇科癌特异性标记物的应用，尤其是在腹膜病变的鉴别中。
鉴别要点：需结合其他标记物（如间皮标志物Calretinin、妇科癌标记物PAX8）及临床背景综合判断。
4. 研究局限性
样本类型差异：间皮瘤主要来自组织微阵列（可能低估异质性），良性病变使用全切片。
未阐明机制：SOX17在间皮病变中的生物学功能（如是否驱动肿瘤发生）尚不明确。
性别偏倚：女性病例占比高（68/124），可能影响统计学结果。
5. 未来方向
扩大验证：需纳入更多亚型（如不同组织学类型的间皮瘤）及多中心数据。
机制探索：SOX17在间皮瘤中的表达是否与特定信号通路（如WNT/β-catenin）相关？
临床指南更新：建议在诊断流程中补充SOX17的潜在交叉反应说明。
总结：本研究挑战了SOX17作为妇科癌绝对特异性标记的观点，强调其在间皮病变中的表达可能导致误诊。未来需结合分子机制研究与临床验证，优化其在病理诊断中的应用。
Li Z, Ding Q, Xing D, Parwani AV. SOX17 expression in normal mesothelium and mesothelial lesions. Histopathology. 2025 May 6. doi: 10.1111/his.15470. Epub ahead of print. PMID: 40329501.
874-CyclinD1免疫组化在鉴别恶性间皮瘤与反应性间皮增生中的诊断价值
引言
尽管形态学评估在鉴别恶性间皮瘤（MM）与反应性间皮增生（RMP）中至关重要，但其有时难以明确区分两者。本研究旨在评估细胞周期蛋白D1免疫组化在此鉴别中的潜在作用。
材料与方法
本研究纳入80例病例（40例MM，40例RMP）。免疫组化检测细胞周期蛋白D1后评估间皮细胞核染色情况，染色强度按阳性细胞百分比分为五档（0%、1-25%、26-50%、51-75%、76-100%）。
结果
在MM组中，24/40例（60%）显示>50%的染色阳性，其中13例为51-75%，11例为＞75%。RMP组中，27/40例（67.5%）无染色，11/40例（27.5%）为1-25%，无一例＞50%。两组间细胞周期蛋白D1染色百分比差异具有统计学意义（p=0.001）。当以50%为临界值时，细胞周期蛋白D1免疫组化在鉴别MM与RMP中的敏感性为60%，特异性为100%，准确性为80%。
结论
在MM诊断中，若CyclinD1阳性细胞＞50%，可作为形态学评估的有力辅助。尽管以50%为临界值时特异性高，但其敏感性和准确性较低。临床应用前需通过前瞻性研究进一步验证其诊断价值。
分析
1. 研究背景与意义
恶性间皮瘤（MM）的诊断挑战：MM与反应性间皮增生（RMP）的形态学重叠性高，尤其在早期或小活检标本中易误诊。现有辅助标志物（如BAP1、MTAP、CDKN2A FISH）虽有一定作用，但敏感性和特异性均未达理想水平。
Hippo通路与cyclin D1的关联：Hippo通路失调会导致YAP/TAZ复合体入核，激活cyclin D1转录，促进细胞增殖。MM中常见Hippo通路突变，提示cyclin D1可能成为潜在标志物。
2. 研究亮点
高特异性（100%）：当cyclin D1阳性细胞＞50%时，可完全排除RMP（无一例假阳性），表明其对MM诊断的特异性极高。
临床实用性：对于形态学不确定病例，cyclin D1阳性（＞50%）可支持MM诊断，避免过度治疗RMP或漏诊MM。
3. 局限性
敏感性不足（60%）：仅60%的MM病例显示＞50%染色，意味着40%的MM可能漏检，需结合其他标志物（如BAP1缺失或MTAP缺失）提高敏感性。
阈值争议：51-75%与＞75%阳性病例的预后或分子特征差异未探讨，未来需细化分层。
4. 与现有诊断标志物的对比
BAP1缺失：敏感性约65%，特异性接近100%，但需完整细胞核评估，且不适用于所有MM亚型（如肉瘤样型）。
MTAP免疫组化：与CDKN2A缺失高度相关，敏感性约70%，但染色判读易受组织固定影响。
cyclin D1的补充价值：可作为BAP1/MTAP的补充，尤其对Hippo通路异常的MM亚型可能更具意义。
5. 临床应用建议
联合检测策略：cyclin D1（特异性高）与BAP1/MTAP（敏感性较高）联合使用，可平衡敏感性与特异性。
适用场景：适用于小活检或形态学模棱两可的病例，但对阴性结果（cyclin D1低表达）需谨慎解读，避免漏诊。
6. 未来研究方向
前瞻性验证：需在独立队列中验证临界值（50%）的稳定性，并探索cyclin D1与其他通路标志物（如YAP/TAZ）的关联。
分子机制深入：研究MM中cyclin D1过表达是否与Hippo通路突变直接相关，或其上调是否受其他驱动因素影响。
总结
本研究为MM的鉴别诊断提供了新的辅助工具，cyclin D1免疫组化的高特异性（100%）使其成为可靠的“排除RMP”标志物。然而，其敏感性不足限制了单独应用的价值，未来需结合多标志物策略及分子检测（如CDKN2A FISH）以提高诊断效能。临床实践中，cyclin D1可作为现有诊断流程的有益补充，但需警惕其局限性。
引言
恶性间皮瘤（MM）是一种罕见的恶性肿瘤，其主要风险因素是职业环境中常见的石棉暴露。尽管区分MM与反应性间皮增生（RMP）至关重要，但形态学鉴别有时存在困难[2,3]。目前已开发多种辅助技术帮助鉴别二者，包括免疫组化标记BRCA1相关蛋白1（BAP1）、甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A（CDKN2A）以及NF2荧光原位杂交（FISH），但这些方法均存在局限性[3]。尽管这些检测专用于诊断恶性肿瘤，但即使联合使用，其敏感性也均未接近100%。因此，仍需进一步研究以寻找特异性、敏感性和准确性更高的生物标志物来区分MM与RMP。
Hippo信号通路是通过激酶级联反应调控细胞凋亡、应激反应和增殖的关键通路。若Hippo通路因组分突变/缺失而失调，YAP/TAZ复合体将不受控地转运至细胞核，激活促进细胞增殖的基因。YAP/TAZ信号通路的下游效应之一是上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的转录。cyclin D1在多数人类癌症中过表达或扩增，例如胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌及头颈部鳞癌等，其过表达与肿瘤转移和不良预后相关。Hippo通路相关的基因组异常广泛存在于多种恶性肿瘤中，而MM病例中常见Hippo通路组分的突变/缺失。
RMP通常无需进一步治疗，而MM预后极差，因此辅助检测必须对MM具有极高特异性。尽管新型免疫组化和分子标志物提高了诊断准确性，但仍需探索新的生物标志物。本研究旨在评估cyclin D1免疫组化在鉴别MM与RMP中的潜在作用。
分析：
1. 研究背景的核心问题
诊断困境：MM与RMP的形态学重叠性高，尤其在穿刺活检或小标本中易误诊，可能导致RMP患者接受不必要的化疗或MM漏诊。
现有标志物的局限性：
BAP1缺失：特异性高（>95%），但对肉瘤样MM敏感性低（仅约20%），且需完整核表达评估。
MTAP免疫组化：与CDKN2A缺失高度相关，但染色判读易受组织固定质量影响，且在部分MM亚型中敏感性不足。
CDKN2A FISH：敏感性约70%，但技术复杂、成本高，难以普及。
2. Hippo通路与MM的分子关联
机制解析：Hippo通路失活→YAP/TAZ入核→激活增殖相关基因（如cyclin D1）→驱动肿瘤发生。MM中常见NF2、LATS1/2等Hippo通路基因突变，导致cyclin D1过表达，可能成为特异性标志物。
临床意义：靶向Hippo通路（如YAP抑制剂）可能为MM治疗提供新方向，但本研究侧重于诊断价值。
3. Cyclin D1的潜在诊断价值
优势：
高特异性：Hippo通路异常在MM中常见，而RMP无此改变，理论上cyclin D1过表达对MM高度特异。
技术可行性：免疫组化操作简便、成本低，适用于常规病理诊断。
挑战：
敏感性依赖阈值：若以>50%阳性细胞为临界值，可能漏检部分低表达MM（如肉瘤样亚型）。
非MM肿瘤干扰：cyclin D1过表达也见于肺癌、乳腺癌等转移癌，需与其他标志物（如PAX8、TTF1）联合排除转移性肿瘤。
4. 研究设计的潜在改进方向
分层分析：按MM组织学亚型（上皮样、肉瘤样、双相型）分组，明确cyclin D1在不同亚型中的表达差异。
多标志物联合模型：结合BAP1、MTAP及cyclin D1构建诊断评分系统，可能显著提高敏感性和准确性（例如：BAP1缺失+cyclin D1>50%可确诊MM）。
预后相关性：探索cyclin D1表达水平与MM患者生存期的关联，扩展其临床应用价值。
5. 与同类研究的对比
与BAP1对比：BAP1缺失特异性相似（均接近100%），但cyclin D1可能对肉瘤样MM更敏感（需验证）。
与MTAP对比：MTAP缺失的敏感性约70%，高于cyclin D1的60%，但两者联合可能覆盖更多MM病例。
6. 临床应用建议
推荐场景：
形态学不典型病例的辅助诊断（如间皮增生vs.早期MM）。
与其他标志物（BAP1、MTAP）联合应用，减少单一标志物的漏诊风险。
局限性提示：
阴性结果（cyclin D1≤50%）不能完全排除MM，需结合其他检测。
需排除转移性癌（尤其乳腺、肺来源）的干扰。
7. 未来研究方向
前瞻性多中心验证：在更大样本中验证临界值（50%）的稳定性，并优化判读标准（如强度+百分比综合评分）。
机制探索：通过基因测序验证cyclin D1过表达是否与Hippo通路突变直接相关，或存在其他调控机制（如PI3K/AKT通路交叉激活）。
治疗意义延伸：若cyclin D1高表达与YAP/TAZ激活相关，可探索针对该通路的靶向治疗（如Verteporfin）在MM中的疗效。
总结
本研究通过揭示cyclin D1在MM中的特异性过表达（>50%阳性），为MM与RMP的鉴别提供了新的免疫组化工具。其100%特异性使其成为可靠的“排除RMP”标志物，但敏感性不足需通过多标志物联合策略弥补。未来研究需进一步验证其在不同亚型MM中的表达模式，并探索其与Hippo通路靶向治疗的关联，以推动MM诊断与治疗的同步优化。
图1.A、B：上皮样恶性间皮瘤中cyclin D1染色显示>75%的肿瘤细胞呈强核阳性（A：H&E，×100；B：免疫组化，×200）。
1. 上皮样恶性间皮瘤（A-B）
形态学（A）：H&E显示典型的上皮样结构，细胞排列成巢状或腺样，核大、染色质开放，符合上皮样MM特征。
免疫组化（B）：>75%肿瘤细胞强核阳性，支持cyclin D1在MM中的特异性过表达，与其Hippo通路异常激活的机制一致。
意义：高比例染色（>75%）进一步验证cyclin D1可作为上皮样MM的诊断标志物，尤其对形态学不确定病例具有辅助价值。
C、D：反应性上皮样间皮增生中cyclin D1染色显示1-25%的间皮细胞呈强核阳性（C：H&E，×100；D：免疫组化，×200）。
2. 反应性上皮样间皮增生（C-D）
形态学（C）：间皮细胞增生但无非典型性（如核分裂象稀少、细胞大小一致），符合RMP表现。
免疫组化（D）：仅1-25%细胞微弱核阳性，可能是应激性或修复性增殖中的短暂cyclin D1表达，但远低于MM阈值（>50%）。
意义：低表达支持cyclin D1在鉴别RMP中的高特异性（无假阳性），避免过度诊断。
E、F：肉瘤样恶性间皮瘤中cyclin D1染色显示>75%的肿瘤细胞呈强核阳性（E：H&E，×100；F：免疫组化，×200）。
3. 肉瘤样恶性间皮瘤（E-F）
形态学（E）：梭形细胞呈束状排列，核深染、异型性显著，符合肉瘤样MM特征（高级别形态）。
免疫组化（F）：>75%肿瘤细胞强核阳性，与上皮样MM表达水平相似，提示cyclin D1在肉瘤样亚型中同样具有诊断价值。
意义：肉瘤样MM通常对BAP1/MTAP等标志物敏感性低，cyclin D1的高表达可能弥补这一缺陷，需进一步验证其在肉瘤样亚型中的敏感性。
G、H：反应性梭形细胞间皮增生中未见核阳性（血管内皮细胞染色作为阳性内对照）（G：H&E，×100；H：免疫组化，×200）。
4. 反应性梭形细胞间皮增生（G-H）
形态学（G）：梭形间皮细胞排列疏松，无非典型性，间质可见炎性细胞浸润，符合RMP特征。
免疫组化（H）：间皮细胞核完全阴性（仅血管内皮细胞阳性，作为内对照），明确排除MM可能。
意义：阴性结果强化了cyclin D1对RMP的特异性（100%），尤其适用于梭形细胞增生病例的鉴别。
关键结论与启示
亚型普适性：
Cyclin D1在MM的不同组织学亚型（上皮样、肉瘤样）中均可能高表达（>75%），提示其广泛适用性。
肉瘤样MM的高表达尤其重要，因该亚型对传统标志物（如BAP1）敏感性较低。
诊断阈值优化：
以>50%核阳性为阈值可显著降低假阳性风险（RMP中≤25%），但需注意部分MM可能因异质性仅局灶阳性（需多区域评估）。
技术注意事项：
内对照（如血管内皮细胞）的阳性染色确保实验有效性，避免假阴性误判。
需排除转移性肿瘤（如肉瘤样癌）的干扰，结合上皮标志物（如pancytokeratin）及间皮标记（calretinin、WT-1）综合判断。
临床实践建议：
联合应用策略：
Cyclin D1（高特异性） + BAP1/MTAP（高敏感性）可提高诊断准确性。
对肉瘤样病变，优先加用cyclin D1以减少漏诊。
报告建议：
若cyclin D1>50%且形态可疑，强烈支持MM诊断；若阴性，需结合其他标志物及临床信息谨慎排除。
局限性
样本量限制：未展示双相型MM的cyclin D1表达模式，可能影响结论的全面性。
机制未明：未验证cyclin D1过表达是否直接由Hippo通路突变驱动，或存在其他调控途径。
预后关联缺失：未探讨cyclin D1表达水平与MM患者预后的相关性（如高表达是否预示更差生存）。
总结
图1通过对比MM与RMP中cyclin D1的表达差异，直观展示了其诊断价值：
高特异性：RMP中阴性或低表达（≤25%），MM中普遍高表达（>50%），尤其肉瘤样亚型的强阳性弥补了传统标志物的不足。
跨亚型适用性：突破BAP1在肉瘤样MM中的局限性，为疑难病例提供新工具。
临床应用前景：作为形态学评估的补充，cyclin D1可优化MM诊断流程，但仍需多标志物联合及前瞻性研究验证。
Nergiz D, Alikanoğlu AS, Süren D. Diagnostic value of cyclin D1 immunohistochemistry in differentiating malignant mesothelioma from reactive mesothelial proliferation. Ann Diagn Pathol. 2025 May 14;78:152502. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2025.152502. Epub ahead of print. PMID: 40381573.
