830-卵巢成人型粒层细胞瘤伴小管分化：80例被低估特征的临床病理及基因组差异分析
摘要
部分卵巢性索-间质肿瘤可表现出多亚型特征，包括同时存在“女性”分化（颗粒细胞）和“男性”分化（支持细胞和/或间质细胞）区域的肿瘤。这些肿瘤过去常被称为“两性母细胞瘤”，但由于显著的临床和形态学异质性，其分类常存在困难。本文报道一类特殊分化模式：肿瘤内存在小管结构，但整体临床病理特征支持其本质为成人型粒层细胞瘤（AGCT）。共纳入80例肿瘤，患者年龄15-87岁（中位52岁），28例伴内分泌症状（25例雌激素性，3例雄激素性）。13例获得随访（10-266个月，中位60个月），2例复发。镜下所有肿瘤均以典型粒层细胞瘤形态为主（弥漫型、梁状型、条索状等），但均含数量不等的空心或实性小管（类似支持细胞瘤）。11例成功进行二代测序，其中2例检出FOXL2 p.C134W变异，2例存在FOXL2拷贝数增加，无DICER1突变。基于患者平均年龄、雌激素症状发生率、典型AGCT形态优势及偶发晚期复发，我们认为此类肿瘤构成独立亚群，建议命名为“伴小管分化的AGCT”。
分析
研究核心发现
1.形态学特征：
首次系统描述AGCT中伴随的小管分化现象，提出其并非混合性肿瘤（如两性母细胞瘤），而是AGCT的独特亚型。
镜下以典型颗粒细胞瘤形态为主（弥漫/梁状/条索状），但均含空心或实性小管结构（类似支持细胞瘤）。
2.分子特征：
FOXL2突变：2/11例存在FOXL2 p.C134W变异（AGCT特征性突变），支持其本质仍属AGCT谱系。
DICER1缺失：所有病例无DICER1突变（与Sertoli-Leydig细胞瘤不同），进一步区别于其他性索-间质肿瘤。
3.临床行为：
与经典AGCT相似：中位年龄52岁，雌激素症状突出（25/28例），偶见晚期复发（2/13例，最长266个月）。
小管分化未显著改变肿瘤的惰性生物学行为，但需扩大样本验证。
学术价值与创新性
分类学革新：挑战传统“两性母细胞瘤”概念，提出小管分化是AGCT的形态学连续谱而非混合性肿瘤的证据，为性索-间质肿瘤分类提供新视角。
分子分型支持：FOXL2突变及DICER1野生型状态强化AGCT的分子特征，提示小管分化可能为AGCT的固有表型可塑性表现。
局限性
1.随访样本量不足（仅13例），难以准确评估复发风险及预后差异。
2.二代测序仅覆盖11例，可能遗漏低频分子事件（如其他基因变异）。
3.未明确小管分化是否与特定临床结局（如激素分泌模式或治疗反应）相关。
实践建议
1.病理诊断：
对含小管结构的性索-间质肿瘤，优先考虑AGCT伴分化，而非直接归为混合性肿瘤。
推荐FOXL2突变检测（如免疫组化或测序）辅助鉴别诊断。
2.临床管理：
按经典AGCT原则处理，但需关注长期随访（尤其晚期复发风险）。
3.研究方向：
探索小管分化的分子驱动机制（如FOXL2下游通路调控异常）。
扩大队列验证此类肿瘤的临床行为是否与经典AGCT存在细微差异。
总结
本研究通过整合形态学、临床及分子数据，提出“伴小管分化的AGCT”作为独立亚型的概念，不仅澄清了既往分类争议，更强调了性索-间质肿瘤表型多样性与分子同质性并存的特性。其发现对病理诊断标准化和精准治疗策略制定具有重要意义，同时为肿瘤分化可塑性的机制研究提供了新方向。
卵巢性索间质肿瘤（SCST）的病理谱系广泛，从常见的纤维瘤样肿瘤到具有恶性潜能的类型（如粒层细胞瘤和Sertoli-Leydig细胞肿瘤，SLCT）均包含其中。该类肿瘤的典型形态模式数十年来已有详尽描述，这主要基于妇科病理学两位先驱——Robert Meyer博士和Robert E. Scully博士的观察； 然而，新的形态学变异仍不断被认知，例如某些SLCT中出现的幼年型粒层细胞瘤（JGCT）模式。这体现了性索间质肿瘤家族中不同类别间可能存在的形态学重叠。本文旨在报道此类重叠的又一例证，即：在总体特征更符合成年型粒层细胞瘤的肿瘤中出现小管结构（通常提示Sertoli细胞肿瘤成分）。该现象在文献中偶有提及，但鲜少被深入探讨，且未有大宗病例研究。
图1. 小管结构、Call-Exner小体与典型梁状AGCT的对比特征
（A）中空小管（粗箭头）旁见典型Call-Exner小体（细箭头）
（B）实性小管型AGCT（箭头）与弥漫性肿瘤区域相邻；
（C）典型的AGCT梁状结构模式。
图2. 小管簇与AGCT巢状结构的低倍融合表现（A、B）小管簇与AGCT标准巢状结构融合，可见滤泡形成（箭头）；
（C）混合实性与中空小管的结节。
图 3. 小管与AGCT不同模式的混合形态（A）中空小管（右侧）与AGCT弥漫模式（左侧）移行；
（B）中空小管伴弥漫/条索状肿瘤性颗粒细胞背景；
（C）AGCT结节外周见实性与中空小管；
（D）透明变性硬化区含散在实性小管与空泡化黄素细胞，外周为AGCT弥漫/条索结构；
（E）弥漫型AGCT中散在多发实性小管；
（F）纤维瘤样背景中偶见小管及典型颗粒细胞簇（类似Talerman报道的”弥漫非分叶型男性母细胞瘤”）。
图 4. 两例肿瘤中小管与岛状AGCT的密切关联
图5. 小管结构的多样化形态（A）典型中空小管，部分可见顶浆纤毛及终棒（箭头）；
（B）局灶扩张的中空小管（类似宫内膜样腺体），弥漫AGCT背景伴散在黄素细胞；
（C）分支状扩张小管（类似宫内膜样腺体）伴AGCT弥漫/岛状结构；
（D）携带FOXL2 p.C134W突变的肿瘤中SCTAT样小管。
分析
1. 形态学诊断要点
图1-3：
小管与AGCT的形态连续性：小管结构（中空/实性）与典型AGCT成分（弥漫、梁状、巢状）密切移行（图1A-B，图2A-B，图3A-C），支持”单一起源”假说，即小管为AGCT的异向分化，而非混合性肿瘤。
卡-埃克斯纳小体的鉴别意义：图1A中卡-埃克斯纳小体（颗粒细胞瘤特征）与中空小管共存，强化AGCT本质。
图3F与历史文献的关联：与Talerman描述的”弥漫非分叶型男性母细胞瘤”形态相似，但结合临床特征（年龄、雌激素效应）及分子证据（FOXL2突变），支持其归类为AGCT变异型。
2. 结构异质性与鉴别诊断
图5A-C（小管形态变异）：
顶浆纤毛与终棒（图5A）：提示小管上皮的极性分化，需与Sertoli细胞瘤鉴别，但背景AGCT成分及FOXL2突变支持AGCT诊断。
宫内膜样腺体模拟（图5B-C）：扩张/分支小管需与宫内膜样腺癌鉴别，但缺乏鳞状分化、间质反应及ER/PR强阳性（AGCT通常ER局灶弱阳性）。
图5D（SCTAT样小管）：环形核排列提示SCTAT，但分子层面（FOXL2突变）及背景AGCT成分证实其属于AGCT谱系。
3. 分子-形态关联性
FOXL2突变的形态相关性：
图5D显示SCTAT样小管伴FOXL2突变——尽管SCTAT传统归为Sertoli细胞瘤，分子证据支持其AGCT本质。
FOXL2突变率低（18%）与小管成分占比相关：突变阳性病例多伴高比例典型AGCT成分（图3E），提示突变富集于”经典”形态区域。
4. 临床病理启示
诊断陷阱提示：
类似宫内膜样癌的腺体结构（图5B-C）：强调充分取材（寻找典型AGCT区域）及免疫组化（Napsin A阴性、抑制素阳性）的必要性。
与混合性SCST的区分：图2-3显示小管与AGCT的”无缝”融合，而非界限清楚的”混合成分”，可排除两性母细胞瘤。
治疗决策影响：
准确归类为AGCT可避免按SLCT方案过度治疗（如化疗），因AGCT复发晚、对化疗反应差。
5. 研究局限性图示
样本选择偏倚：图3F等病例来自会诊档案，可能高估小管分化发生率。
分子检测局限性：图5D仅展示1例FOXL2突变，未能全面反映突变与形态的相关性。
总结：本组图示通过多角度形态展示与分子关联，系统论证了”AGCT伴小管分化”作为独立亚类的合理性，为性索间质肿瘤的精准分类提供了直观依据。图像中形态连续性与分子特征的一致性，有力驳斥了传统”两性母细胞瘤”的模糊分类，推动诊断标准向分子整合方向演进。
讨论
尽管小管结构通常不被视为成年型粒层细胞瘤（AGCT）的特征，但历史文献显示这一观点并非始终如一。据我们所知，最早关于颗粒细胞瘤伴小管结构的描述可追溯至20世纪初期：Schiller（1934年）与Varangot（1937年）的学位论文中均讨论了此类肿瘤。Hans Selye在其1946年发表的卵巢肿瘤专著中将小管分化列为粒层细胞瘤的一种形态模式。1957年，John Mackinlay博士更以论文标题强调了卵巢”卵泡瘤”（粒层细胞瘤）中可能存在的”男性细胞”（Sertoli与Leydig细胞）。Robert E. Scully博士在其首部卵巢肿瘤专著中也提及AGCT偶见”实性小管”。1934至1998年间，散在报道的AGCT伴小管形成病例进一步印证了这一现象。然而随时间推移，小管结构在粒层细胞瘤中的描述逐渐消失，甚至权威著作亦不再提及。
近年报道的粒层细胞瘤伴小管形态肿瘤多被归类为混合性SCST或”两性母细胞瘤”。后者泛指同时包含”女性”（颗粒细胞）与”男性”（Sertoli/Leydig细胞）成分的卵巢性索肿瘤。尽管本研究中的肿瘤可被概念化为”混合成年型粒层细胞成分与Sertoli/SCTAT/高分化Sertoli-Leydig成分”的两性母细胞瘤，基于以下原因，我们更倾向于将其视为AGCT的特殊亚型：
（1）”两性母细胞瘤”术语缺乏特异性，无法体现具有独特临床病理与遗传特征的亚群。例如，近期研究发现部分中低分化SLCT中可存在类似JGCT的形态模式，其患者中位年龄（28岁）、雄激素表现频率（40%）及组织病理特征均符合SLCT特性，提示应归类为”伴滤泡分化的SLCT”；
（2）本研究中AGCT伴小管分化病例具有独特的临床、形态与分子特征：患者中位年龄52岁、常伴雌激素效应、具有晚期复发倾向（>5年），均符合典型AGCT特征；小管结构与AGCT成分相互移行，提示其源于具有双向分化潜能的性索前体细胞；所有病例均无DICER1突变，部分携带AGCT特征性FOXL2 p.C134W突变。因此，我们提出”AGCT伴小管分化”这一术语，以取代笼统的”两性母细胞瘤”命名。此举亦出于临床实用性考量：”两性母细胞瘤”易导致诊疗决策困惑，而AGCT具有明确的诊疗路径与预后框架。我们认为既往多数”两性母细胞瘤”实际应归类为本文所述的AGCT伴小管分化或前述的SLCT伴滤泡分化。建议将”两性母细胞瘤”诊断严格限定于由两种空间界限清楚的性索肿瘤成分构成（且不符合上述两类）的极罕见病例，例如AGCT合并中低分化SLCT。
值得注意的是，部分文献（包括WHO第三版卵巢肿瘤分类）提出以10%小管成分为阈值区分”两性母细胞瘤”与AGCT，但该标准缺乏循证依据。本研究纳入了所有含小管结构的AGCT病例以全面评估其谱系特征。
本研究病例主要来自50年间的会诊档案。在回顾的约900例AGCT中，发现80例伴小管分化（约占9%），但因会诊病例偏倚可能高估实际发生率。临床特征（中位年龄52岁、雌激素效应比例）与典型AGCT高度一致。仅3例伴雄激素表现（AGCT偶见该特征），且激素症状与小管数量或黄素化细胞无关。大部分肿瘤局限于卵巢，随访数据（中位5年）显示复发模式与典型AGCT相似（2例>5年后复发），区别于JGCT/SLCT多术后3年内复发。
组织学上，典型AGCT成分占主导地位，小管呈簇状分布并与AGCT结构移行。6例以纤维瘤样背景为主，散在性索成分（小管/巢索状排列的AGCT特征核）。此模式与Talerman等1982年报道的”弥漫非分叶型卵巢男性母细胞瘤”相似，后者虽被归为”男性”性索起源，但患者中位年龄48岁且多伴雌激素效应，符合AGCT特征。基于本组病例的临床病理共性（包括与AGCT结构的移行），我们支持将其纳入AGCT伴小管分化谱系。
本组小管结构总体呈”Sertoli样”，76例为中空型（柱状细胞伴基底位卵圆核），38例局灶见顶浆纤毛（图5A）（正常卵泡颗粒细胞具纤毛但需电镜观察）。37例含实性小管（类似青春期前睾丸小管），管腔细胞胞质多于周围颗粒细胞，核形态与AGCT一致（细颗粒至透明染色质，偶见纵沟）。5例伴富含脂质的透明胞质区（类似”脂质型卵泡瘤”），10例局灶小管扩张类似宫内膜样腺体（图5B-C）。3例见环形核排列小管（类似SCTAT，图5D），其中2例混合中空/SCTAT样结构。SCTAT的起源长期存在争议，Scully博士最初认为其源于颗粒细胞但呈Sertoli样生长，Varangot早在1937年即描述过类似结构。AFIP曾将SCTAT归为Sertoli细胞瘤变型，但超微结构与分子特征（部分伴FOXL2突变）支持其AGCT本质。本组2例含中空/环形小管的AGCT进一步印证两者间的可塑性，建议纳入AGCT伴小管分化谱系。
分子检测显示本组仅2例（18%）携带FOXL2突变（典型AGCT突变率可达97%），突变阳性病例中AGCT成分占比>50%（1例含少量SCTAT样小管）。未发现FOXL2状态与临床/病理特征的相关性，提示AGCT伴小管分化整体突变率较低。与典型AGCT不同，本组无DICER1突变（而中低分化SLCT多伴此突变）。染色体异常包括12号染色体获得（3例）与22q缺失（2例，其中1例多次复发），后者见于复发性AGCT。
鉴别诊断需注意：（1）JGCT极少伴小管结构（大样本研究仅6/125例局灶实性小管）；（2）SLCT特征性未成熟Sertoli细胞团、水肿性间质、异源性成分及网状结构在本组中均缺失；（3）宫内膜样腺癌可出现性索样分化，但充分取材可见典型宫内膜样结构/鳞状/黏液分化或相关病变（腺纤维瘤/内异症）。
结论：本研究描述80例AGCT伴Sertoli样小管分化肿瘤，其临床病理特征与典型AGCT一致（除较低FOXL2突变率）。区别于伴滤泡分化的SLCT（年轻患者、雄激素效应、DICER1突变），建议采用”AGCT伴小管分化”术语以明确归类，避免与混合性SCST混淆。我们主张严格限制”两性母细胞瘤”诊断至含两种明确空间分隔成分且不符合现有分类的极罕见病例。随着对混合形态肿瘤的深入认知，该术语或将退出历史舞台。
分析
1. 核心结论
形态学再定义：首次系统描述AGCT伴Sertoli样小管分化的连续谱系，挑战传统”两性母细胞瘤”分类框架。
术语革新：提出”AGCT伴小管分化”诊断术语，取代模糊的”两性母细胞瘤”，强化临床实用性。
分子特征：
FOXL2突变率显著低于典型AGCT（18% vs 97%），提示生物学异质性。
缺乏SLCT特征性DICER1突变，支持独立于SLCT的疾病本质。
2. 术语争议焦点
“两性母细胞瘤”的历史局限性：
定义模糊：既往将任何混合”雌雄”成分的肿瘤均归入此类别，忽视分子与临床异质性。
临床误导：易致过度治疗（如误按SLCT方案处理AGCT本质肿瘤）。
诊断阈值问题：
批判WHO提出的”10%小管成分”分类标准缺乏循证依据，主张以形态-分子-临床三联特征综合判定。
3. 临床管理意义
预后评估：
复发模式与典型AGCT一致（晚期复发>5年），区别于SLCT/JGCT的早期复发倾向，提示随访策略需延续AGCT规范。
22q缺失可能与复发风险相关，值得关注。
治疗决策：
明确”AGCT伴小管分化”归属后，可避免误按SLCT方案实施激进治疗（如化疗）。
DICER1检测可作为AGCT与SLCT鉴别的分子工具。
4. 分子机制启示
谱系可塑性：
FOXL2突变在典型AGCT与小管亚型中的差异提示分化程度影响突变累积。
SCTAT与AGCT的分子同源性（部分共享FOXL2突变）支持共同起源假说。
染色体异常意义：
12号染色体获得与22q缺失可能参与肿瘤演进，尤其22q缺失或作为复发预测标志。
5. 研究局限性
样本偏倚：会诊病例占比高可能导致小管结构检出率虚增。
随访数据不足：中位随访5年难以全面评估远期结局，需延长观察期。
分子检测覆盖度：仅部分病例完成NGS，可能遗漏低频突变。
6. 未来方向
多中心协作：扩大样本验证本组发现的普适性。
分子分型探索：结合单细胞测序解析小管成分的克隆起源。
临床结局关联：建立分子标记（如22q缺失）与预后的定量模型。
总结：本研究通过大样本形态-分子整合分析，重塑了AGCT伴小管分化肿瘤的分类范式，为性索间质肿瘤的精准诊断与个体化管理提供了重要依据。术语革新与分子标志物的引入将显著改善临床决策流程，推动该领域向分子驱动分类演进。
Ray LJ, Young RH, Sabbagh MF, Fisch AS, Oliva E, Devins KM. Adult Granulosa Cell Tumors of the Ovary With Tubular Differentiation: A Report of 80 Examples of an Underemphasized Feature With Clinicopathologic and Genomic Differences From Other Sex Cord-Stromal Tumors. Am J Surg Pathol. 2025 May 6. doi: 10.1097/PAS.0000000000002407. Epub ahead of print. PMID: 40326456.
