《Biomolecules》 2025 年11月 27日在线发表美国University of Miami Miller School of Medicine的Nga Le , Yan Li , Gianni Walker ,等撰写的《动静脉畸形（AVM）：分子发病机制、临床特征及新兴治疗策略。Arteriovenous Malformations (AVMs): Molecular Pathogenesis, Clinical Features, and Emerging Therapeutic Strategies》（doi: 10.3390/biom15121661.）。
动静脉畸形（AVM）是一种快速流动的血管畸形，由直接的动脉至静脉的分流构成，其间不存在中间的毛细血管层，这会增加出血和器官特异性损伤的风险。对近期研究进展的综合分析表明，AVM 是由遗传易感性（ENG、ACVRL1、SMAD4、RASA1、EPHB4）、体细胞杂合性（KRAS、MAP2K1、PIK3CA）、信号通路紊乱（TGF-β/BMP、Notch、VEGF、PI3K/AKT、RAS/MAPK）、血流动力学压力和炎症等因素相互作用所导致的。多模态成像技术——数字减影血管造影（DSA）、具有灌注和磁敏感序列的磁共振成像/磁共振血管造影（MRI/MRA）、计算机断层血管造影（CTA）、多普勒超声和三维旋转血管造影——是诊断和风险分层的基础，而动脉自旋标记和 4D 流动技术则能完善血流动力学评估。治疗是个性化的、多学科的，包括血管内栓塞、显微外科切除和立体定向放射外科（SRS）；对于一些无症状的 AVM，非手术治疗和监测仍是合理的选择。设备和技术的创新（可拆卸尖端微导管、压力锅式手术方法以及新型液体栓塞剂如 PHIL 和 Squid）扩大了手术适应证范围，并且精准医疗策略（包括针对通路的靶向药物治疗）也正在为综合征性和体细胞突变驱动型的动静脉畸形提供治疗方案。动物模型和计算/影像组学工具越来越多地用于指导假设的生成和治疗的选择。我们概述了实用的更新内容和未来的工作重点：整合基因影像风险评分、基于基因型的药物治疗、合理的混合测序以及以预防出血和提高生活质量为标准的长期治疗标准。
1. 简介
动静脉畸形（AVM）是血管畸形的一种类型，包括动脉性、静脉性、动静脉性、淋巴性和混合性畸形等形式[Arteriovenous malformation (AVM) is one form of vascular malformation, which includes arterial, venous, arteriovenous, lymphatic, and combined malformations]（图 1）。这些病变最早于 19 世纪 50 年代由 Hubert von Luschka 和 Rudolf Virchow 在大脑中被描述出来，为我们对脑血管病理的认识奠定了基础。目前，动静脉畸形是通过汉堡分类法来识别的，该分类法是在 1988 年德国汉堡的一次研讨会上命名并确立的，作为基于形态学和胚胎学特征的临床指南。动静脉畸形通常起源于先天性，反映了胚胎发育过程中血管发育的异常，尽管越来越多的证据表明它们也可能是在遗传、炎症和血流动力学因素的影响下，能够在一生中进行重塑和进展的动态病变。动静脉畸形的临床后果取决于其大小、位置、血管结构和流动动态。其中最严重的风险是致命性出血，这仍然是脑动静脉畸形（cAVMs）中导致发病率和死亡率的首要原因。出血可能发生在脑实质内、脑室内或蛛网膜下腔，通常会导致长期的神经功能障碍。除了脑动静脉畸形外，颅外的动静脉畸形还可能出现在胃肠道、肺血管、肝脏和肌肉骨骼系统中，在这些部位它们会表现出器官特异性的功能障碍，如出血、高输出量心力衰竭、慢性疼痛或软组织过度生长[。这些多样化的表现表明动静脉畸形是一种多系统疾病谱，而非单纯的神经系统疾病。
图1。正常血管系统与动静脉畸形血管系统对比。正常血管（左图）呈现出有序的动脉 - 毛细血管 - 静脉连接，而动静脉畸形（右图）则形成一个混乱的病灶，伴有直接的动脉 - 静脉分流，从而导致血流旺盛、脆弱的血管。
动静脉畸形的临床表现差异很大。在大脑中，它们可能无症状且偶然被发现，也可能出现癫痫发作、进行性神经功能衰退或急性出血等症状。初次破裂后，再次出血的风险会显著增加，这凸显了个体化风险评估的重要性。脑部动静脉畸形常在年轻人中被诊断出来，尽管儿童病例往往发病更早，并且可能表现出更严重的症状，尤其是当伴有遗传综合征（如遗传性出血性毛细血管扩张症）时。在这些情况下，不同器官系统可能会同时出现多个动静脉畸形，因此需要长期监测和多学科治疗。
近期的研究揭示了动静脉畸形的分子基础，包括在遗传性出血性毛细血管扩张症中，ENG（内皮糖蛋白）、ACVRL1（激活素受体样激酶 1）和 SMAD4（母体抗十指节蛋白同源物 4）的胚系突变，以及在散发性病变中 KRAS（ Kirsten 大鼠肉瘤病毒）、MAP2K1（ 有丝分裂激活蛋白激酶 1）和 PIK3CA（磷脂酰肌醇 - 4，5 - 二磷酸 3 - 激酶催化亚基α）的体细胞突变。这些发现改变了对动静脉畸形的传统看法，将其从静态的先天性异常转变为动态的、受基因影响的血管畸形，并使其成为可接受靶向治疗的对象。与此同时，成像技术的进展，如高分辨率数字减影血管造影、磁共振成像（磁敏感加权成像）、动脉自旋标记灌注成像和 4D 流动磁共振成像，极大地增强了对动静脉畸形血流动力学的描述能力、识别易破裂病变的能力以及干预计划的制定能力。
鉴于动静脉畸形的临床表现存在差异性且可能具有较高的严重性，因此需要采取协调一致、多学科合作的治疗方式，包括神经科医生、介入专家、神经外科医生以及遗传学家等参与其中。临床前研究的同步进展也提供了宝贵的信息：在小鼠和斑马鱼中的动物模型揭示了血管内皮生长因子（VEGF）、Notch 和 TGF-β（转化生长因子-β）信号通路以及内皮向间充质转化对动静脉畸形的发生和发展的作用。这些模型继续为治疗发现提供指导，特别是针对旨在恢复正常血管结构和功能的靶向药物治疗方法。
因此，动静脉畸形不仅是一个临床难题，还是一种独特的生物学模型，它横跨血管生物学、遗传学和血液动力学等领域。其罕见性（大约每1000 人中就有 1 人患病）掩盖了其在临床中的重大影响，尤其是在年轻患者中，并凸显了改进诊断和长期管理策略的必要性。随着研究的推进，实验室发现与影像学创新的结合将发挥越来越重要的作用。
2. 流行病学与临床表现
动静脉畸形是一种相对少见的血管异常，其中脑动静脉畸形是研究最为广泛的亚型，因其可能导致严重的神经系统并发症而备受关注。目前尚无明确的性别倾向，但在一些地区性研究中观察到男性比例略高。在儿童患者中，发病较早和病情更严重的情况并不罕见，尤其是在伴有遗传综合征的情况下。
一部分动静脉畸形（AVM）与遗传性疾病有关，其中最常见的是遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），这是一种由 ENG、ACVRL1 或 SMAD4 基因突变引起的常染色体显性遗传病。这些患者通常在肺部、肝脏和大脑中存在多个动静脉畸形，需要多学科监测和长期管理。另一种被描述得较为清楚的综合征是毛细血管畸形-动静脉畸形（CM-AVM），由 RASA1（RAS p21 信号蛋白激活剂 1）和 EPHB4（Ephrin 类型-B 受体 4）的突变引起，其特征是多发性快速流动的病变和皮肤血管畸形。临床表现因解剖位置、病灶大小和血流特征而异。对于颅内动静脉畸形（cAVM），最常见的表现是颅内出血，约占病例的 50%。出血通常发生在脑实质内，但可能延伸至蛛网膜下腔或脑室内区域，20%至 40%的患者会出现癫痫发作，尤其是伴有皮质受累的情况。其他表现包括慢性头痛、局灶性神经功能缺损或与脑功能区静脉高压和血管窃取相关的进行性衰退。
未破裂的脑动静脉畸形每年的出血风险约为2%至 4%，但首次出血后则会升至 6%至 15%。这些数据强调了需要进行个体化的风险评估，尤其是在接受监测的无症状患者中。脊髓动静脉畸形虽然较为少见，但会表现出独特的临床特征，如进行性脊髓病变、神经根疼痛或由于缺血或静脉高压导致的急性神经功能衰退。
颅外动静脉畸形的表现形式多种多样。肺部动静脉畸形常见于遗传性出血性毛细血管扩张症患者，可能会导致低氧血症、反常栓塞或中风。胃肠道动静脉畸形可能表现为隐匿性出血或慢性贫血，而肝脏动静脉畸形可能导致高输出量心力衰竭或门静脉高压。肌肉骨骼和软组织动静脉畸形通常会引起局部疼痛、肿胀、肢体过度生长或功能障碍。在某些情况下，广泛的动静脉分流可能会引发全身性并发症，如心脏前负荷增加或邻近组织缺血。
鉴于这种多样性，及时的诊断和恰当的治疗需要多学科的专业知识。综合征型动静脉畸形需要多系统的监测，而孤立型动静脉畸形则受益于有针对性的影像学检查、定期监测以及在适当情况下进行干预。未来将遗传学见解与详细的临床表型相结合，可能会进一步提高诊断的准确性，并指导个体化的治疗策略。
3. 发病机制与分子机制
动静脉畸形（AVMs）是由血管发育和重塑过程中的复杂紊乱所导致的，其受到遗传和后天因素的影响[5]。尽管通常为先天性疾病，但如今人们越来越认识到，AVMs 是一种受分子和血流动力学因素调控的动态病变，在整个生命过程中都会发生变化。在细胞层面，异常的动静脉连接源于内皮细胞特化、血管排列和内皮细胞募集的紊乱。其核心机制是血管的稳定性和重塑失败，而非完全的发育停滞，这表明在诸如炎症、损伤或激素刺激等允许性条件下，AVMs 可能在出生后继续发展。
与动静脉畸形生物学过程密切相关的一个主要途径是TGF-β 超家族，特别是 ENG 和 ACVRL1 。这两者对于维持内皮细胞的静止状态和血管完整性至关重要 。在遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）中观察到的这些基因突变会损害血管生成调节，并导致异常增殖和血管扩张。然而，仅靠基因缺陷不足以引发动静脉畸形。在动物模型中，如 VEGF 过表达这样的局部血管生成刺激是触发畸形所必需的，这支持了“双击”（“two-hit”）疾病模型。
重要的是，导致动静脉畸形形成的分子机制在内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMCs）之间存在差异。在内皮细胞中，TGF-β通路基因（ENG、ACVRL1）的突变以及RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 Notch 信号通路的激活，主要会破坏内皮细胞的静止状态、动脉-静脉特化以及血管生成调节。这些改变会导致内皮细胞异常增殖、动脉-静脉分流以及动静脉畸形病灶的形成。同样，血管平滑肌细胞依靠 TGF-β 信号通路来维持分化、血管壁完整性和细胞外基质沉积。血管平滑肌细胞信号通路的缺陷会导致内皮细胞覆盖减少和血管支撑减弱，从而加剧血管脆弱性，并使动静脉畸形更容易扩张和出血。总之，这些细胞特异性的机制说明了内皮细胞异常行为如何形成畸形的血管网络，而血管平滑肌细胞功能受损则无法稳定其结构，共同促进了动静脉畸形的发病机制。在动静脉畸形的发病机制中，内皮细胞与血管平滑肌细胞之间的关系仍被严重忽视，这表明未来有必要进行更深入的研究以明确它们各自以及相互之间的独特且协同的作用。
在散发性动静脉畸形中，已发现信号通路基因（包括KRAS、MAP2K1 和 PIK3CA）存在体细胞突变。这些突变激活了 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号通路，导致内皮细胞无节制地增殖和异常血管生成。重要的是，已发现人类脑动静脉畸形的内皮细胞中存在 KRAS 突变，这为散发性病变可能由后受精期镶嵌突变引起提供了直接证据。这一模式与其他血管畸形和过度生长综合征相似。这些发现凸显了新的治疗机会，MEK 抑制剂在 RAS 突变的动静脉畸形的临床前模型中显示出良好的前景。
Notch 信号通路在动脉-静脉的特化以及分支形态发生过程中也起着至关重要的作用。Notch 的失调，尤其是 Notch4 的失调，会导致小鼠模型中的动脉-静脉分流和血管扩张。激活的 Notch4 在内皮细胞特异性过表达会导致类似于人类动静脉畸形的畸形，且不受血管内皮生长因子信号通路的影响。这些发现表明，Notch 起到了发育和病理血管重塑的汇聚点的作用。此外，动静脉畸形病灶组织中内皮细胞覆盖减少和细胞外基质成分的缺失会导致血管脆弱性和出血风险增加。
除了遗传因素、生物力学作用力以及炎症反应外，血管畸形的形成与进展还受到其他因素的影响。高剪切应力和紊乱的血流会激活内皮细胞的转录程序，促进血管生成和重塑，尤其是在TGF-β 或 Notch 信号传导受损的情况下。炎症介质如 TNF-α 和 IL-6 在血管畸形组织中含量升高，进一步促进内皮细胞增殖、白细胞募集以及细胞外基质的降解，从而加剧病变的不稳定状态。
脑动静脉畸形（bAVMs）是由异常的高流量动脉和静脉组成的团块，它们绕过了毛细血管网络，这是由于血管发育受损以及动脉-静脉特化过程出现缺陷所致，从而导致血管脆弱，颅内出血的风险很高。脑动静脉畸形主要源于动脉-静脉特化过程及神经血管单元调节方面的发育缺陷，从而造成血管紊乱。
表1. 脑动静脉畸形与外周动静脉畸形的比较特征。
特点 | 脑AVM | 周围AVM |
主要来源 | 血管模式的发育/先天性缺陷 | 先天性的或后天性（由创伤、炎症、缺血等原因引起的） |
主要机制 | 动脉-静脉特性的丧失以及神经血管单元功能障碍 | 由损伤和血流动力学压力引发的病理血管生成 |
优势通道 | 发育失调：RAS/MAPK 通路、NOTCH 通路、TGF-β 通路、VEGF 通路 | 反应性血管生成：血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β） |
血管结构 | 脆弱、壁薄、支撑不足的容器 | 更多纤维化、重塑且具有适应性的血管 |
血流模式 | 高流量紊乱的畸形血管巢 | 通常为局部化的瘘管样分流器 |
炎症 | 神经炎症（小胶质细胞占优势） | 慢性外周炎症（巨噬细胞占优势） |
出血风险 | 高发颅内出血 | 较低（除肺的AVM） |
特色 | 涉及血脑屏障以及神经血管耦合 | 涉及结缔组织和基质的重塑 |
此外，相关研究提供了越来越多的证据表明，非编码RNA，尤其是微小 RNA（miRNA），对与脑动静脉畸形（bAVM）发病机制相关的信号通路具有显著的调控作用。在 AVM 组织和血管平滑肌细胞中，有几种 miRNA 明显失调，包括 miR-18a、miR-137 和 miR-195* 的下调，以及 miR-7-5p、miR-199a-5p、miR-200b-3p 和 let-7 家族的上调。这些变化通过靶向控制内皮静止、细胞外基质重塑和血管生成活性的基因，影响了已确立的血管信号通路，特别是 TGF-β/SMAD、VEGF 和炎症级联反应。例如，miR-18a 的减少可能导致 VEGF 表达过度和血管结构的不稳定，而 miR-137 和 miR-195* 的减少则促进平滑肌表型转换和炎症，共同导致类似 AVM 的血管行为。
这些发现得到了进一步的证实，即应用机器学习分析来识别与致病网络相匹配的循环和组织微小RNA（miRNA）对于动静脉畸形（AVM）的形成具有重要意义。他们的计算模型将上调的 miRNA，如 miR-7-5p、miR-199a-5p、miR-200b-3p 和 let-7b-5p，与包括 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 VEGF 引发的内皮细胞增殖在内的通路联系起来。同时，下调的 miR-18a 及相关 miRNA 与依赖于 TGF-β 的血管稳定性信号的失调有关。总之，这些数据表明，miRNA 作为多个汇聚通路的上游调节因子，在驱动 bAVM 中的病理血管生成、内皮细胞过度增殖和血管脆弱性方面发挥着作用。将非编码 RNA 生物学纳入动静脉畸形的分子框架中，从而为疾病机制提供了更全面的理解，并突出了开发生物标志物和治疗靶点的有希望的途径。综合来看，这些见解进一步证实了动脉瘤性静脉畸形是多种因素共同作用形成的病变，其形成受到基因、分子和生物力学等多种因素的相互影响，这凸显了采用综合的、基于通路的治疗策略的必要性。
综合来看，动静脉畸形的发病机制体现了一种多因素过程，其中包括遗传性和细胞内突变、血管生成信号的失调、异常的机械转导以及炎症反应（图2）。分子分析技术的进步使我们对这些机制有了更深入的理解，并发现了新的药物干预靶点。随着精准医疗的发展，将基因诊断与特定通路的治疗相结合，为个体化治疗提供了可能，尤其是在手术难以触及或难以控制的病变中。
图2。导致动静脉畸形（AVM）形成的分子机制。该示意图展示了遗传因素和后天因素如何共同作用于关键的内皮信号通路，这些通路调控着血管的发育和重塑。基因突变或通路失调会破坏内皮细胞的特化、血管生成平衡以及血管的稳定性。这些紊乱共同导致动脉-静脉特性的丧失，促进异常的内皮细胞增殖和迁移，并削弱内皮细胞的募集。由此导致的正常血管成熟过程的失败，最终形成了直接的动静脉连接，表现为一个缺乏中间毛细血管床的缠结病灶，从而确立了动静脉畸形的典型特征。
4. 诊断与治疗
在诊断时，动静脉畸形的临床表现主要由其解剖位置、大小和血管动力学特征所决定，从而导致不同器官系统之间存在显著的差异性。在中枢神经系统（CNS）中，患者的症状可能包括癫痫发作、局部神经功能障碍、慢性头痛或颅内出血，这取决于病变与功能区脑组织的接近程度。位于胃肠道的动静脉畸形通常会出现慢性胃肠道出血、贫血、腹痛，严重情况下还会因大量动静脉分流导致高输出量心力衰竭。肌肉骨骼部位的动静脉畸形可能会引起局部疼痛、组织过度生长、静脉淤血、畸形或肢体肥大，如果不治疗可能会逐渐导致功能障碍。肺部动静脉畸形（通常与遗传性出血性毛细血管扩张症相关）可能导致低氧血症、反常栓塞和隐源性中风。相反，少数动静脉畸形是偶然被诊断出来的，并且是无症状的。认识这些不同的表现形式对于及时和准确的诊断至关重要。
除了明显的临床症状外，一些亚临床或小型的动静脉畸形可能多年都不会出现症状，只是在为其他病症进行影像检查时偶然被发现。这些偶然发现带来了诊断上的难题，因为它们的自然发展过程和破裂风险可能会有很大差异。综合征相关情况，如遗传性出血性毛细血管扩张症或毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（与 RASA1 和 EPHB4 突变有关），也使诊断变得更加复杂，因为不同器官中的多个病变可能会同时存在。因此，对于反复出现鼻出血、皮肤黏膜毛细血管扩张或有动静脉畸形相关疾病家族史的患者，必须有高度的怀疑意识。
准确的诊断需要采用多模态成像方法，每种模态都能为病变结构和血流动力学提供独特的见解。数字减影血管造影（DSA）仍是评估动静脉畸形（AVM）的金标准，它能动态、高分辨率地显示动脉供血者、病灶以及静脉引流模式等。然而，由于其具有侵入性，DSA 通常仅用于最终的评估和治疗规划。
磁共振成像（MRI）已成为应用最为广泛的非侵入性检查手段，尤其适用于中枢神经系统动静脉畸形的诊断。T1 和 T2 加权序列可显示流空现象，而磁敏感加权成像（SWI）则能检测出小出血或微出血。灌注加权 MRI 和磁共振血管造影能提供血流动力学信息，如分流情况和局部灌注缺陷。高场强 7T MRI 正在研究中，以评估其检测微小动静脉畸形的能力以及改进对皮质受累情况的评估。
计算机断层扫描（CT）和计算机血管造影（CTA）在急性情况下的快速评估中具有极高的价值，尤其是在怀疑有出血时。CTA 能够重建血管网络，并且能够为那些不适合进行磁共振成像（MRI）或血管造影的不稳定患者描绘病灶大小和引流静脉的情况。
超声检查，尤其是彩色多普勒和双功能超声，为浅表动静脉畸形提供了一种实时、经济且无辐射的检查方式。它常用于儿童或周围部位的病变。三维旋转血管造影（3D-RA）是一项重大进步，为手术或血管内治疗的规划提供了前所未有的空间分辨率。
新兴的技术包括正电子发射断层扫描（PET），它能够检测病灶内的代谢活动，以及针对与血管生成相关标志物的分子成像策略。人工智能（AI）和机器学习也被用于研究自动进行动脉瘤畸形（AVM）分割、破裂风险预测以及治疗规划，这有可能减少不同观察者之间的差异。
小的、无症状的或位置较深的动静脉畸形往往难以通过常规影像学检查发现。这些病变可能仅表现出轻微症状，或者被并存的血管异常所掩盖。有时需要进行增强对比成像或系列检查以捕捉血管流动的动态变化。对于患有多系统疾病的综合征患者，可能需要进行全身成像或有针对性的筛查以识别颅外病变。
基因组学和生物标志物发现方面的进展有望增强基于影像的诊断技术。识别循环生物标志物（例如，内皮功能障碍蛋白、血管生成因子或携带KRAS/PIK3CA 突变的游离 DNA）有助于检测亚临床型动静脉畸形并评估破裂风险。将基因组学与影像学相结合将能够实现对动静脉畸形形态与潜在分子驱动因素之间关系的精准诊断。
总之，动静脉畸形的诊断需要采取个性化的、针对患者具体情况的诊疗方法，该方法需将多种影像学检查与细致的临床评估相结合（图3）。虽然数字减影血管造影（DSA）仍是金标准，但结合使用磁共振成像（MRI）、计算机断层血管造影（CTA）、超声以及先进的影像技术能够提高诊断的准确性。尽管这些进展有所推进，但检测小的或无症状的动静脉畸形仍存在挑战。未来将影像学、基因组学和计算模型相结合的策略有望实现更早的诊断、个性化的风险评估以及更优化的治疗规划。
图3。AVM（动静脉畸形）的诊断需要一种个性化的、针对患者具体情况的诊疗方法，该方法将临床评估与多种影像学检查相结合，包括数字减影血管造影（DSA）、磁共振成像和磁共振血管造影（MRI/MRA）以及具有灌注和磁化率序列的磁共振成像、计算机断层血管造影（CTA）、多普勒超声、三维旋转血管造影、动脉自旋标记（ASL）以及 4D 流动技术，以进一步完善血流动力学评估。
5. 当前的治疗方案
5.1. 栓塞术、手术治疗和放射疗法
动静脉畸形的治疗管理较为复杂，需要对患者个体特征和病变特征进行仔细评估，以确定最安全且最有效的干预措施（图4）。长期以来，治疗手段主要依赖手术切除或支持性护理，但现代在血管内技术、显微外科技术以及立体定向放射外科（SRS）方面的进展已经改变了治疗效果。没有一种单一的治疗方法能适用于所有的动静脉畸形；相反，管理策略是根据病灶大小、静脉引流、受累组织的功能性状况以及出血表现来量身定制的。
图4.目前治疗动静脉畸形的方法。对于动静脉畸形的最优管理方式正越来越多地依赖于多模式的序列治疗策略，这些策略将血管内介入治疗、外科手术和放射外科治疗相结合。在手术前，血管内栓塞可用于减少血流和病灶大小，作为立体定向放射外科（SRS）的辅助治疗手段，或者在特定病变中作为独立的治疗方式。显微外科切除仍然是可触及的动静脉畸形的最确定的治愈方法，尤其是在低级别病变中，但存在出血和神经功能障碍的风险。立体定向放射外科为小的或手术难以触及的动静脉畸形提供了一种非侵袭性的替代方案，不过病灶的消除可能需要数年时间，且在潜伏期内仍有出血风险。混合和分阶段的策略，如栓塞后手术或 SRS，可以最大限度地提高疗效并减少并发症，特别是对于大型或复杂的动静脉畸形。当出现复发或不完全消除的情况时，会采用挽救性治疗方法。这些治疗方法模式突显了个性化、多学科规划的重要性，以平衡治愈、风险降低和功能结果。
5.2. 血管内栓塞术
栓塞疗法已发展成为一种关键的治疗手段和辅助疗法。早期的栓塞采用的是颗粒状物质或酒精，其复发率和并发症率都很高。而新型的n-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）的引入标志着了一次重大的改进，使其能够更深入地穿透病灶。在过去二十年中，诸如 Onyx®（乙烯-乙烯醇共聚物）、PHIL®（沉淀型疏水可注射液体）和 Squid® 等新型液体栓塞剂显著提高了治疗的持久性，因为它们能够实现可控注射并更深入地封闭病灶。
技术上的改进，包括可拆卸尖端微导管、双腔球囊导管以及“压力锅技术”，提高了手术的精确度，并最大程度地减少了与反流相关的并发症。锥形束 CT 和 3D 旋转血管造影现在能够实现实时导航，使得对以前难以触及的深层供血血管进行靶向栓塞成为可能。
虽然对于一些较小的动静脉畸形，根治性栓塞是可行的，但这种治疗方法通常更多地作为辅助手段来使用，以缩小病灶大小、减少血流并为后续的显微手术或放射手术做好准备。栓塞术的闭塞率报道结果各不相同，根据动静脉畸形的结构和所使用的栓塞剂的不同，其范围在10%至 50%之间。并发症包括无意的静脉阻塞、缺血和出血，这凸显了需要由经验丰富的多学科团队来操作的重要性。
5.3. 显微外科切除术
对于符合特定标准的患者而言，手术切除仍是唯一能够彻底治愈的疗法。Spetzler-Martin分级系统长期以来一直用于指导选择，平衡了手术风险与潜在益处。微手术技术的进步，包括术中神经导航、吲哚菁绿（ICG）血管造影和持续神经监测，提高了手术的安全性和切除的完整性。
对于位于非语言区的小型、表浅的动静脉畸形，通过显微手术切除可实现超过95%的闭塞率，且并发症发生率较低。然而，对于深部或高级别的动静脉畸形，手术风险会显著增加，某些系列研究中报告的永久性神经功能障碍发生率在 10%至 20%之间。为了降低这种风险，结合术前栓塞以减少术中出血的混合治疗方法如今已成为许多中心的标准操作流程。
5.4. 立体定向放射外科（SRS）
SRS 已成为管理小至中等大小（直径小于 3 厘米）的动静脉畸形（AVM）或位于功能区或难以手术操作区域的 AVM 的重要手段。诸如伽玛刀、射波刀和基于直线加速器的系统等平台能够精准地向病灶区域提供高剂量的辐射，促使血管内皮细胞逐渐增殖、管腔闭塞以及病灶消失，这一过程通常需要 2 至 3 年的时间。在 3 年时，畸形巢闭塞率在 60%至 80%之间，而在潜伏期内出血风险会降低。
并发症包括放射性坏死、水肿和延迟性囊肿形成，但改进的剂量规划、立体定向放射外科治疗（SRS）以及质子束治疗正在降低这些风险。将栓塞术与放射外科相结合，尤其是先进行分阶段栓塞再进行 SRS 的方法，对于较大或复杂的动静脉畸形（AVM）的闭塞率的提高显示出了一定的潜力。
5.5. 多模态与序列策略
没有一种单一的治疗方式能够完全治愈疾病；因此，综合性的多模式治疗策略越来越受到重视。栓塞术之后再进行显微手术可以减少术中出血量和手术时间。在部分栓塞之后进行放射治疗用于减少残留病灶，而手术治疗在立体定向放射治疗失败后则用于提供补救性治疗。新兴的“混合手术室”结合了血管造影和神经外科的能力，能够在栓塞术后进行术中血管造影和即时切除，从而降低复发风险。
5.6. 新兴的微创手术与血管内介入治疗
新的血管内治疗技术正在改变治疗格局。分流支架和覆膜支架正在接受研究，以实现动脉血流的重新引导，不过出血风险仍是一个需要关注的问题。具有生物活性的弹簧圈和带有显影标记的液体栓塞剂正在提高可视化效果和治疗精度。先进的术中成像技术，包括平板式CT 和融合血管造影，有助于提高病灶定位的准确性。
5.7. 新型分子及药物疗法
传统的机械治疗方法如今正被针对失调信号通路的药物干预措施所补充。血管内皮生长因子抑制剂、MEK 抑制剂（用于 KRAS/MAP2K1 突变型动静脉畸形）、PI3K 抑制剂（用于 PIK3CA 突变型病变）以及西罗莫司（mTOR 抑制剂）正在接受积极研究。遗传性出血性毛细血管扩张症的病例系列报告称，使用贝伐单抗可减少鼻出血并使动静脉畸形得到稳定，这表明系统治疗可以作为传统疗法的辅助手段。普萘洛尔，广泛用于治疗婴儿血管瘤，也被探索用于动静脉畸形，并且有传闻显示其有一定疗效Conventional mechanical approaches are now being supplemented by pharmacologic interventions targeting dysregulated signaling pathways. VEGF inhibitors, MEK inhibitors (for KRAS/MAP2K1 mutant AVMs), PI3K inhibitors (for PIK3CA mutant lesions), and sirolimus (mTOR inhibition) are under active investigation. Case series in HHT have reported reduced epistaxis and AVM stabilization with bevacizumab, suggesting systemic therapy could serve as an adjunct to conventional modalities. Propranolol, widely used for infantile hemangiomas, has also been explored for AVMs with anecdotal benefit]。
5.8. 动物模型与转化研究见解
动物模型对于理解动静脉畸形的生物学特性以及测试新型干预措施仍至关重要（表1）。与动静脉畸形形成相关的潜在基因列于表 2 中。具有 ENG、ALK1 或 RASA1 突变的基因工程小鼠重现了与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的动静脉畸形，并揭示了 TGF-β、Notch 和 VEGF 通路的关键作用（表 3）。斑马鱼模型可用于高通量筛选血管生成抑制剂，而光遗传学血管模型则允许动态调节血流和血管重塑。临床前的成功正在指导 MEK 抑制剂和抗血管生成疗法的转化试验。
表2.小鼠模型中动静脉畸形的遗传及机制概述。
表3.与动静脉畸形形成有关的基因。
动静脉畸形（AVM）管理的未来在于将基因组学、影像学以及新型疗法整合到精准医疗框架中。基于人工智能的破裂风险预测、基于影像的治疗规划以及分子靶向治疗有望与外科、血管内和放射外科等方法相互补充。生物工程方法，包括血管组织支架和再生策略，或许有一天能够帮助在动静脉畸形消除后重建正常的血管结构。
5.9. 治疗动静脉畸形的有效方法开发过程中的挑战及未来发展方向
尽管动静脉畸形的治疗方法取得了显著进展，但仍存在一些关键的挑战。由于动静脉畸形具有大小、位置、静脉引流和临床症状等方面的差异，这就需要采取个体化、针对具体病例的治疗策略。即使在技术上成功实施了干预措施后，复发或病灶未完全闭塞的情况也并不罕见，这凸显了需要通过高场强磁共振成像和导管血管造影等先进影像学方法进行终身监测的必要性。另一个尚未解决的问题是治疗方式的最佳顺序安排，特别是在结合栓塞、显微手术和放射外科治疗时。靶向分子疗法的改进、新型栓塞剂的开发以及结合先进影像学引导规划的整合代表着降低复发率和提高长期安全性的有希望的途径。与此同时，对动静脉畸形的遗传和分子基础的持续研究仍在揭示新的治疗靶点。
动静脉畸形的综合管理需要多学科团队合作，包括神经外科医生、介入神经放射科医生、神经科医生和放射肿瘤科医生。血管外科医生通常在颅外动静脉畸形的治疗中发挥作用，而具有神经血管专业知识的麻醉师则有助于保障手术过程中的安全。影像学专家对于评估病灶形态和血流动力学至关重要，这反过来又为治疗方案的制定提供了依据。这种协作框架确保了全面的、以患者为中心的医护，不仅考虑了手术的安全性，还考虑了合并症和生活质量。
长期随访对于评估治疗效果和患者预后至关重要。虽然成功的干预措施可能会导致动静脉畸形的完全消除，但诸如延迟性出血、治疗相关的神经功能障碍以及动静脉畸形复发等残留风险依然存在。儿童和年轻成年患者尤其容易受到影响，因为即使在看似治愈的情况下，复发的情况也有记录。结构化的纵向评估有助于了解治疗结果的持久性，并为监测提供最佳实践指导。包括那些无症状且偶然被诊断出的患者。因此，治疗这些患者的决定也相当复杂，因为这取决于动静脉畸形的解剖和生理特征，并且需要多学科合作。
患者教育和参与同样至关重要。患者及其家属应当获得有关疾病自然发展过程、治疗风险以及定期随访必要性的明确信息。定期进行影像检查（例如，磁共振成像/磁共振血管造影、血管造影）对于发现复发或残留病灶至关重要。通过教育使患者获得自我管理能力，能够促进他们主动寻求医疗帮助的行为，有助于遵守监测方案，并提高长期的生活质量。
尽管在阐明动静脉畸形的生物学机制方面已经取得了显著进展，但仍存在一些未解之谜。导致个体易患动静脉畸形的遗传和环境因素尚不完全清楚。尽管诸如KRAS、MAP2K1 和 PIK3CA 等基因的体细胞突变与散发性动静脉畸形有关，但引发病变进展的确切触发因素仍难以捉摸。未来的研究必须揭示血管生成信号、血流动力学压力和炎症在病灶形成和破裂过程中的相互作用。
展望未来，先进成像技术与基因组学的结合有望优化诊断和治疗方案的选择。诸如7T 磁共振成像和 4D 流动血管造影等高分辨率技术能够提高动静脉畸形形态和血流动力学的特征描述。同时，基因组分析有望发现预测破裂风险或治疗反应的生物标志物。这些进展共同使得风险分层更加精确，并为针对个体患者的个性化治疗模式奠定了基础。
监测是评估动静脉畸形（AVM）病情的重要组成部分，因为其具有动态特性且存在出血或神经功能受损的风险各异。通过使用磁共振成像（MRI）、计算机断层血管造影或数字减影血管造影等手段进行定期影像学随访，医生能够追踪病变的生长情况、评估血流动力学变化，并及早发现不稳定或复发的迹象，尤其是在接受过干预治疗后，尤其是在无症状患者中。治疗方案的选择必须个体化，需考虑病变的大小、位置、血管结构、患者年龄、合并症以及破裂风险。治疗选项包括显微外科切除、血管内栓塞、立体定向放射外科以及联合治疗等，每种方法都有不同的疗效和风险特征。通过将细致的监测与个性化的治疗策略相结合，医生能够优化治疗效果，同时降低手术风险，尤其是在手术难度大或复发的病变中。
精准医学方法的出现进一步改变了动静脉畸形的治疗方式。根据每个病变的具体特征（包括大小、位置以及遗传或分子特征）来制定治疗方案，有望改善治疗效果同时降低并发症发生率[1,15]。针对血管内皮生长因子（VEGF）、Notch 或 PI3K/AKT 信号通路的药物干预措施正在积极研究中。将这些策略与外科手术和血管内治疗相结合，可能有助于优化长期疾病控制。综合运用先进的影像学技术、基因组学见解和精准治疗手段，为个性化动静脉畸形管理提供了一个全面的框架。最终，这种综合方法将机制理解与临床实践相结合，为更安全、更有效和个性化的动静脉畸形治疗铺平了道路。
最后，伦理考量对于推进动静脉畸形（AVM）的研究与治疗至关重要。确保患者知情同意、明确风险信息以及公平获取新型疗法仍是关键所在。随着新技术的不断涌现，包括分子疗法和基于人工智能的破裂风险预测技术，持续的伦理监督对于在创新与患者安全之间取得平衡将起到关键作用。
总之，动静脉畸形（AVMs）构成了一个复杂的临床难题。对其遗传基础的持续探索，结合影像学、靶向治疗以及多学科管理方面的创新，为改善治疗效果带来了希望。通过推进生物学理解以及治疗技术的进步，该领域正朝着为患有这些复杂血管畸形的患者提供更有效、持久且个性化治疗方案的方向发展。
6. 结论
动静脉畸形（AVMs）的形成是由遗传、分子和血流动力学等多种因素相互作用所导致的，这些因素决定了其发生、发展和临床并发症。影像技术和分子诊断方法的进步极大地提高了检测和描述 AVM 的能力，从而改善了风险分层，并指导了个体化的治疗规划。尽管传统的治疗方法如血管内栓塞、显微手术切除和立体定向放射外科取得了进展，但仍存在一些重大挑战，包括复发、不完全闭塞和治疗相关的并发症。异常信号通路的失调，特别是 Notch、VEGF 和 TGF-β通路的失调，凸显了需要有针对性的分子疗法来直接解决异常血管生成和血管重塑的需求。与此同时，计算模型和实验研究继续揭示 AVM 的血流动力学特性，为治疗创新开辟了新的途径。
未来的研究必须将重点放在对可靠的临床前模型的改进上，这些模型要能够真实地再现人类动静脉畸形的异质性。基因工程小鼠模型、斑马鱼平台以及其他体内系统已经提供了关键的见解，但还需要进一步优化以提高转化应用的相关性。这些模型对于剖析特定通路的机制以及测试新的药物治疗方法（如针对异常的Notch 或 VEGF 信号通路的抑制剂）仍将不可或缺，这些方法最终可能会提供更微创且更持久的治疗方案。
同样重要的是，将基因组学、生物标志物发现以及个性化医疗融入到研究和临床实践中。生物工程和再生医学领域的进步为血管重塑策略带来了希望，这些策略能够补充或取代传统的干预措施。一个真正多学科的框架，将神经外科医生、介入放射学家、遗传学家、血管生物学家、生物医学工程师和计算科学家联合起来，对于将新兴的科学见解转化为患者护理至关重要。通过利用这些协作的进展，该领域可以朝着提高疗效、减少复发并最终减轻动静脉畸形相关疾病负荷和死亡率的精准治疗方向迈进。