45年前，槐耳因其在晚期肝癌患者中展示出的神奇疗效而受到国内学者重视，研究者巧妙选用固体发酵方法制造槐耳清膏，为古老真菌的“药用”筑下牢固基石；30年前，“槐耳颗粒”获国家卫生部一类抗癌新药生产批文，沉寂于中华医典近千年的民族瑰宝重磅出世，先后获批用于5大癌肿的治疗（肝癌、胃癌、肠癌、肺癌和乳腺癌）；30年来，基础研究及临床实验接踵开展，槐耳颗粒凭借其“有据可依”的治疗机制和“有证可循”的临床疗效受到界内认可，写入《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（证据等级1，推荐A）等多篇指南或共识推荐；5年前，陈孝平院士牵头开展的一项多中心随机对照研究发表于权威期刊《Gut》[1]，标志着槐耳颗粒预防原发性肝癌（HCC）根治术后复发/转移的疗效获得了国际医学界认可。纵观中药发展历程，槐耳颗粒已然居于凤毛麟角之位，实现了传统中药的国际化突破。但多年来的临床应用和基础研究结果显示，槐耳能实现的功效似乎远不止于此。
2023年2月12日，吉林大学第二医院普通外科医院院长刘铜军教授牵头开展的槐耳颗粒用于预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移的多中心、前瞻性、观察性研究于长春举办中期研究者会议，多方学者共聚一堂，对中期分析的统计学结果进行了深入研讨。值此节点之际，本报记者特邀您走近槐耳颗粒的研究前沿，共同见证槐耳颗粒“从当下到未来”的发展之路。
2016年11月，刘铜军教授牵头的“槐耳颗粒预防胃肠道恶性肿瘤根治术后复发转移”研究在长春启动，该研究纳入来自12个中心的700余例自然入组患者，以2年为总观察周期，以无病生存期（DFS）为主要观察指标，生活质量（SF-36量表）、疾病情况（分期、分型等）和术后治疗方法等为次要观察指标，旨在评估槐耳颗粒在预防胃肠癌术后复发中的有效性。该研究建立了包括独立数据监察委员会、盲态独立阅片机制在内的严格的质量控制与质量保障体系，由第三方监查机构进行质控监查并对方案偏离等问题进行即时处理。截至2022年2月14日，有725例受试者符合入排标准（图1），其中562例已完成3个月随访并采集术后治疗信息，剔除TNMⅠ期、Ⅳ期的受试者后共522例患者，其中槐耳组（A组）263例、放化疗组（B组）237例、空白组（C组）22例（图2）。
统计学分析显示，A组与B组的DFS差异无统计学意义，但用药24月后槐耳组曲线下降明显缓于放化疗组（图3），且槐耳组相比于放化疗组HR=0.74（95%CI 0.38~1.42）。对SF-36量表的数据分析显示，槐耳组生活质量改善程度优于放化疗组（评分较基线变化的平均值：9.7 vs 6.3），且整体安全性更优（AE发生率A组vs B组：21.3% vs 28.3%）。
由于入组患者的基线特征如性别、TNM分期和淋巴结转移等存在明显的组间差异（P值均＜0.05），进一步行亚组分析显示：槐耳组在年龄＜65岁、女性、直肠癌、TNM分期为Ⅱ期、未出现淋巴结转移的受试者中具有优势（图3），且治疗时长超过6月的受试者预后更佳。
图3.无病生存期（DFS）曲线
北京岐黄药品临床研究中心于黎黎经理对第三方监查质控工作做了详细汇报
华中科技大学同济医学院胡靖博士对研究的中期统计结果做了详细汇报
会后，本报记者就“研究结果评价”、“与槐耳的渊源”、“槐耳颗粒的发展前景”等方面内容，对多位参会专家进行了现场采访。
吉林大学第二医院普通外科医院院长 刘铜军教授
我在胃肠外科领域从业40年，对我国胃肠癌患者确诊时分期晚、可耐受化疗周期数短、术后复发率高等情况深有感触。在与盖天力药业就槐耳颗粒对肿瘤干细胞的作用机制和控制免疫炎症的功效进行沟通后，发现了该药替代放化疗的潜在可能，这才决定顶着多方压力开展此项研究。由于胃肠癌术后患者有80%在术后28个月出现复发转移，故本研究选取的观察期为2年，假如未来有机会延长观察期为5年并与国际同步，或能获得更优异的结果。从目前为止的用药经验来看，只有长期规律服药才能更好地起到预防根治术后肿瘤复发的作用，但除此之外，槐耳颗粒的作用机制显示，对存在癌症高危因素的患者，该药也有望发挥早期预防作用，促进治疗前移，从根本上降低肿瘤发病率。
苏北人民医院普外科主任 王道荣教授
我和“槐耳”的相识要追溯到它20多年在某位前列腺癌患者身上的使用，随后的20余年中，晚期患者对放化疗的犹豫、国家对中药的推广与重视、槐耳颗粒在肿瘤治疗中逐渐展现出的疗效及其对肿瘤干细胞作用机制的逐渐揭晓，都在加深我对药物的认同。现在槐耳颗粒治疗HCC已被写入国家级别的指南规范，本项研究也在向放化疗治疗胃肠癌的国际方案提出挑战，作为目前唯一被国家级外科学教材推荐的中药，期待未来的某个时刻，槐耳颗粒能写入胃癌、肠癌的指南与共识，甚至在更远的未来，建立以非手术、非化疗、非免疫为主的中药治疗策略。
华中科技大学同济医学院公共卫生学院 尹平教授
在胃肠癌现行放化疗标准广受认可、但患者及临床医生对中药仍有不同程度犹豫的大背景下，本研究经多方考量最终设计为前瞻性、观察性的真实世界研究，以期在获得相对高质量证据的同时，通过探索性研究为后续开展随机对照研究提供“趋势”上的佐证。目前看来统计结果颇为鼓舞人心，槐耳颗粒预防胃肠癌术后复发和转移的作用不亚于放化疗，更有望为放弃化疗的患者提供替代方法。但站在与“国际接轨”的最终目标前，槐耳颗粒依然有很多路要走，不论是获得更多的药物有效性证据，还是明确不同癌肿间是否需要不同的用药策略，都需要基础研究和临床研究共同努力。
大连大学附属中山医院胃肠外科主任 刘文志教授
现在临床上仅约30%的患者能完成预期的6~8周期化疗，且多种不良反应严重影响生活质量，而其他患者大部分仅能完成4周期左右治疗，这些患者怎么办？能不能有个非劣效性的替代方案？解决这些问题就是我们开展本项课题初衷。但随着研究开展，我们惊喜地发现了一些比预设更好的结果。相信随着后续研究的开展，在机制和临床效果的双重保证下，医生会更有底气为Ⅱ期乃至Ⅲ期患者推荐单用槐耳颗粒的治疗方案。
北京岐黄药品临床研究中心 于黎黎经理
对于这项真实世界研究，我们项目管理的全程都秉承着“不干预”和“客观记录”的原则，截至目前未发现重大问题和质量问题，但次要问题也引起了我们的关注，比如在公共卫生事件中进行合理的时间节点把控、保证患者的依从性等，最终我们通过即时的方案偏离矫正和灵活的远程访视等方法使问题获得解决。后续也依然会以第三方质控监查机构的身份做好时间、数据等方面的质控。
多项研究表明，槐耳对肿瘤干细胞的作用机制及其修复病变基因、控制免疫炎症的药理机制，可在预防肿瘤复发中发挥重要作用。如槐耳可纠正和改变被扰乱的Hippo信号通路，通过恢复被破坏的转录调控来调节细胞命运[2]，还能通过干细胞多能性的转录调控抑制肿瘤进展和诱导组织再生[3]。而具体到癌肿，槐耳可通过下调多种信号转导途径来抑制与突变EGFR和其他受体酪氨酸激酶（c-METerbB-2）相关的肿瘤进展[4]，还能通过miRNA介导的转录调控抑制前列腺癌及进展及复发[5]。
基于此，槐耳颗粒针对不同癌肿的多项临床研究也开展地如火如荼：如上海肿瘤医院邵志敏教授牵头的，拟纳入30个中心共1072例患者的“槐耳颗粒用于高危早期三阴性浸润性导管癌术后辅助治疗的前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究”;中国医学科学院肿瘤医院王锡山教授牵头的，拟纳入26个中心共3060例患者的“槐耳颗粒预防结直肠癌术后复发转移的真实世界研究”等。
同时，随着槐耳颗粒作用机制的揭幕及其多癌肿临床疗效的显现，也有越来越多的专家学者加入了“槐耳颗粒”的临床研究队伍，多项全国多中心研究即将开展：复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头，拟纳入10家中心共60例患者的“槐耳颗粒联合靶向药物和抗PD-1/PD-L1抗体一线治疗不可切除肝细胞癌”的前瞻性、多中心、探索性研究；解放军总医院第一医学中心陈香美院士牵头，拟纳入30家中心共480例患者的“槐耳颗粒治疗特发膜性肾病引起的肾病综合征”的多中心、随机、开放、平行对照研究”；华中科技大学同济医学院附属协和医院陶凯雄教授牵头，拟纳入20家中心共480例患者的“槐耳颗粒对比SOX方案在可切除的Ⅱ-Ⅲ期胃癌术后辅助治疗中疗效及安全性”的观察性研究。也希望研究者们能以本项研究的研究历程为借鉴，取其优、避其憾，以高质量循证证据为目标，共同探索槐耳颗粒更为广阔的临床应用前景。
敢为天下先者常需逆流而上，难免上下求索，然浮尘尽去之日，是为云开月霁之时。未来，期待槐耳颗粒能为国内肿瘤患者提供安全有效的、导向高质量生存的更优选择，也为我国传统中药的“国际化之路”注入更丰沛的中国底气与中国自信。
[1]Chen Q, Shu C, Laurence AD, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut. 2018 Nov;67(11):2006-2016. doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983. Epub 2018 May 25. PMID: 29802174.
[2] Tanaka T , Suzuki T , Nakamura J , et al. Huaier Regulates Cell Fate by the Rescue of Disrupted Transcription Control in the Hippo Signaling Pathway. 2017.
[3] Tanaka M , Tanaka T , Fei T , et al. Huaier Inhibits Cancer Progression and Induces Tissue Regeneration by Transcriptional Regulations of Pluripotency of Stem Cells[J]. Alternative Complementary & Integrative Medicine, 2021(7):162.
[4] Tanaka M , et al. Huaier Inhibits Cancer Progression Correlated with the Mutated EGFR and Other ReceptorTyrosine Kinases (c-METerbB-2) by Down-Regulation of Multiple Signal Transduction Pathways[J]. Archives of Clinical and Biomedical Researchs,2021(2):185-208
[5] Tanaka M , Tanaka T , Fei T , et al. Anti-Cancer Effects of Huaier on prostate cancer; miRNA-Mediated Transcription Control Induced Both Inhibition of Active Progression and Prevention of Relapse[J]. Alternative Complementary & Integrative Medicine, 2021(7):146.