【指南共识】ESMO-ESTRO 关于将放疗与免疫检查点抑制剂、VEGF(R) 抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合使用安全性达成的共识声明

《Annals of Oncology》 2026 年1月刊载[37(1):17-32.]荷兰、印度、意大利、瑞士、西班牙、英国、德国的E S M van Aken , B Devnani , A Prelaj ,等撰写的《ESMO-ESTRO 关于将放疗与免疫检查点抑制剂、VEGF(R) 抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合使用安全性达成的共识声明。ESMO-ESTRO consensus statements on the safety of combining radiotherapy with immune checkpoint inhibitors, VEGF(R) inhibitors, or multitargeted tyrosine kinase inhibitors》（doi: 10.1016/j.annonc.2025.09.008.）。

重点

·这项由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）联合制定的共识系列研究评估了将放疗与靶向治疗或免疫治疗相结合的安全性。

·这一系列的研究为各种临床情况提供了系统的综述和实用的建议。

·将放疗与免疫检查点抑制剂联合使用所产生的预期毒性通常是比较低的。

·在将放疗与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，建议谨慎操作。

背景：

将放疗（RT）与靶向药物或免疫疗法相结合可能会带来更好的治疗效果，但同时也可能会增加毒性反应。然而，目前缺乏高质量的毒性数据，因此也缺乏基于证据的指导原则。

设计：

为解决这一问题，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲放射治疗肿瘤学会（ESTRO）开展了系列系统性综述，并随后通过德尔菲共识流程，制定了关于将放疗与此类药物联合使用安全性方面的多学科、基于证据的共识声明。本次发布的报告描述了放疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）、血管内皮生长因子（受体）[VEGF(R)]抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的联合应用。通过系统涵盖不同的药物类别和受照射区域，在两次德尔菲轮次中对 76 种临床情况进行了评估，共有 20 位国际专家参与。针对每个情况，均基于系统性文献综述制定了安全性声明。

结果：

在对免疫检查点抑制剂、血管内皮生长因子（R）抑制剂以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂的系统文献综述过程中，共筛选出 5921 条记录，最终有 159 份报告被纳入最终的文献综述和数据库中。在两次德尔菲讨论中，对于 74 种临床情况的安全性陈述达成了共识。

结论：

总体而言，将放疗与免疫检查点抑制剂联合使用所产生的预期毒性较低，尤其是对于程序性死亡（配体）1 抑制剂而言。对于大多数与血管内皮生长因子（R）抑制剂以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗，建议谨慎行事。在此次综合项目中所制定的基于证据的安全性声明为将放疗与靶向癌症疗法及免疫疗法相结合提供了实用指导。

简介

系统性治疗是癌症治疗中不可或缺的重要一环，与手术和放射治疗（RT）并列。近年来，由于免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入以及一系列靶向药物的出现，系统性治疗的选项数量大幅增加。这使得几乎所有癌症类型和各种疾病状况下的治疗效果都有了显著改善。

大约50% 的癌症患者在治疗过程中会接受放射治疗。因此，已经接受靶向药物或 ICIs 治疗的患者通常会被转诊接受放射治疗，主要是为了处理寡转移、寡进展或局部姑息治疗。 尽管将这些药物与放射治疗同步使用可能会提高肿瘤控制效果，但增加的毒性是一个潜在威胁(Consequently, patients already receiving targeted agents or ICIs are frequently referred for RT, mostly for oligometastases, oligoprogression, or local palliative treatment.5-8 Although concurrently combining these agents with RT may improve tumor control, increased toxicity is a potential threat)。遗憾的是，关于将放射治疗与最新的系统性药物联合使用时的毒性问题，高质量的证据非常有限。对于几种靶向药物与放射治疗的组合，已经报道了意想不到的临床相关毒性，包括黏膜炎、溃疡、肺毒性以及皮炎，这给某些组合的安全性带来了担忧。这种缺乏证据的情况给肿瘤科医生带来了临床难题。一方面，应避免联合治疗方式带来的不均衡不良反应。另一方面，药物中断或剂量减少可能会对疾病控制产生影响，导致肿瘤进展或复发， 而且放疗的规避或剂量减少可能会导致肿瘤或症状控制效果降低。因此，不必要的治疗强度降低或中断应避免。我们在这个问题上面临着巨大的知识缺口以及缺乏共识的情况。此外，对于大多数靶向/免疫治疗药物与放疗的组合，目前并没有基于证据的多学科治疗方案或指南。 根据具体的药物-放疗组合、照射部位以及治疗决策的不同，这种知识的缺乏可能会导致治疗效果不佳或使这些患者出现意想不到的毒性增加。因此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲放射治疗肿瘤学会（ESTRO）共同发起了一项详尽且全面的系列研究，包括针对不同药物类别以及不同照射区域的系统性文献综述和德尔菲共识声明，旨在探讨放疗与靶向药物或免疫检查点抑制剂联合使用的安全性问题。针对每种药物类别，都制定了针对照射区域的系统性文献综述和德尔菲共识声明。另外还有一篇补充性论文提供了最重要的（放射）生物学和药理学因素以及一般临床考虑因素的框架。 本系列出版物中的当前这一篇的目的是为临床医生提供有关将放疗与免疫检查点抑制剂、血管内皮生长因子（受体）[VEGF(R)]抑制剂或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合使用的安全性的系统性综述和共识声明。

方法

项目治理

该项目是在与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲放射治疗肿瘤学会（ESTRO）的密切合作下开展的。得到了 ESMO 董事会和 ESTRO 指导委员会的批准。该项目由一个协调委员会负责监督，该委员会由来自 ESMO 和 ESTRO 的代表及专家组成，每月召开会议。日常项目协调工作由荷兰癌症研究所的研究人员负责。该项目得到了 KWF 荷兰癌症协会的资助（资助编号：12702）。生产成本由 ESMO 和 ESTRO 从中央资金中承担。

系统性文献综述

协调委员会评估了新型抗癌治疗的临床相关性和新出现的证据，将研究分为10 种不同的药物类别，即免疫检查点抑制剂和不同类别的靶向药物。抗体-药物偶联物未包含在当前项目中。

对于每种药物类别，于2020 年 12 月 21 日在 Medline、Embase 和 SCOPUS 数据库中进行了系统性文献检索。检索策略和关键词见补充表 S1-S3，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 获取。只有当放疗（RT）与靶向药物同步使用时，相关研究才被纳入考量范围。这种同时使用的情况定义为：在放疗前药物给药与放疗之间的时间间隔不超过 5 个药物半衰期（在放疗前 21 - 26 天或放疗后 2 周内），且需提供治疗相关毒性的描述。此外，还需遵循进一步的纳入和排除标准，这些标准可在补充表 S4 中找到（网址：https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008）。最初，由两名研究人员（EA 和 PB，其中 MJ 起咨询作用）进行双盲的标题和摘要筛选，随后对选定的报告进行全文筛选和审查。对于多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），全文筛选和审查由同一研究人员进行。对于免疫检查点抑制剂（ICIs）和血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂，来自 ESMO（AG、AP、BD、JB、LCB、SOC）的代表在全文筛选和审查过程中提供了协助。通过定期会议和与筛选研究人员的讨论，确保了文献筛选和审查过程的质量。由于在 ICI 和 VEGF(R) 文献检索中包含了大量的报告，因此在每个药物-放疗情况的评估中增加了额外的筛选步骤，以选出证据级别最高的最大规模研究（补充图 S1，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到）。

为了为针对特定药物和特定照射区域的安全性建议提供证据，每个针对特定药物的系统性文献综述都被分为六个针对特定照射区域的文献综述：皮肤照射、脑部照射、头颈部照射、胸部照射、腹部/盆腔照射以及肌肉骨骼组织照射（补充材料，第 2 - 41 页，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到）。为每个药物类别和照射区域编写了总结。此外，还提供了关于常用药物、其作用机制以及涉及的途径的信息。

文献数据库

所有纳入的报告均被添加到Microsoft Excel 2016 中的一个可搜索文献数据库中（微软公司，华盛顿州雷蒙德市），该数据库可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到，这使得可以根据特定的药物靶点、受照射区域和/或研究类型来选择相关文献。每个文献中的其他相关信息也被记录在该数据库中，包括研究类型、患者数量、原发肿瘤、药物名称、药物剂量、相对于放疗的用药时间安排、放疗技术、放疗剂量、放疗分割方案、肿瘤反应、急性毒性、晚期毒性以及与单一疗法的毒性比较。

安全建议

项目协调员和协调委员会成员为每种药物-放疗方案确定了三种安全措施选项：不同时采用两种治疗方式、对主要治疗方案进行调整，或者仅进行轻微/不进行治疗方案的调整（图 1）。根据系统的文献综述，针对每种药物类别分别撰写了针对特定放疗场景的安全建议，具体针对六个受照射区域以及三种放疗场景（表 1）。这使得每种药物类别至少有 18 条场景特定的安全建议。基于系统的文献综述，EA 为每条安全建议从这三种预定义的安全措施选项中选择了一种。

图1 根据预期风险所制定的将靶向药物与放射治疗相结合的预先定义的安全措施说明。BED，生物效应剂量；EQD2，2Gy 分次等效剂量；IGRT，图像引导放射治疗；IMRT，调强放射治疗；PTV，计划靶区；VMAT，容积调强弧形治疗。a 药物或活性药物代谢物。

表1 放射治疗场景示例。

证据级别依据的是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南标准操作程序（改编自美国感染病学会 - 美国公共卫生服务分级系统）（补充表 S5，可于 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 获取）。

修改后的德尔菲法

共邀请了20 名专家参与修改后的德尔菲法，其中 ESMO 代表和 ESTRO 代表各占一半。该德尔菲法于 2023 年 9 月 19 日至 2024 年 2 月 7 日期间进行。所有参与德尔菲法的专家都被要求阅读一份概述一般信息的简报文件，阅读系统性文献综述（补充材料，第 2 - 41 页，可于 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 获取），使用提供的文献数据库，考虑他们可能知晓的任何其他证据（例如在我们的文献综述时间点之后发表的），并就每种药物 - 放疗情况所提出的安全性措施陈述进行投票表示同意或不同意。如果他们不同意，要求他们解释其决定，最好附上支持（新的）文献参考。进行了两次数字化的德尔菲投票环节。在第一轮投票中，达成率≥90%的陈述会被立即视为达成共识。在第二轮投票中，达成率≥75%的陈述会被接受。达成率≥90%的陈述比达成率在75%-89%之间的陈述更具推荐力度。对于在两次德尔菲投票中都进行过投票的陈述，第二轮的达成率起决定性作用。

在第一轮和第二轮之间，陈述会由EA 和选定的专家（AP、CM、DDR、DP、KH）进行审查。德尔菲专家的反馈会被分析，并且如果有必要，陈述会被添加、删除或修改。德尔菲过程由项目协调员和 ESMO 办公室协调。使用 Microsoft Excel 2016 来开发调查问卷以及分析德尔菲结果。

结果

免疫检查点抑制剂

系统性文献综述流程结果

在筛选了3251 个关于免疫检查点抑制剂的独立记录后，有 46 份报告被纳入文献综述和数据库中。PRISMA 流程图31（补充图 S2）以及完整的系统性文献综述见补充材料，第 2 - 14 页，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到。

药物类别和系统性文献综述总结

常用的免疫检查点抑制剂是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体 1（PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）的单克隆抗体。PD-1 和 CTLA-4 是位于 T（以及其他）细胞膜上的免疫检查点受体。 在淋巴结中，当 T 细胞通过识别淋巴结中的抗原呈递细胞而被激活时，CTLA-4 会出现在 T 细胞的细胞表面。CTLA-4 与抗原呈递细胞上的 B7 配体结合会抑制 T 细胞的激活。CTLA-4 抑制剂阻止了这种由 CTLA-4 引起的对 T 细胞激活的抑制，从而增强了免疫反应。在肿瘤微环境中，PD-1 会出现在活化的 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞的细胞膜上。 与表达 PD-L1 或 PD-L2 的细胞（例如肿瘤细胞）结合会导致 T 细胞激活受到抑制。PD-1 和 PD-L1 抑制剂通过阻止这种相互作用来增强免疫反应。 尽管免疫检查点抑制剂增强的免疫反应有利于抑制肿瘤生长，但可能会引发各种自身免疫、炎症性不良事件，包括皮疹、甲状腺疾病、垂体炎、肝炎、糖尿病、肠炎和肺炎。

尽管联合放疗与免疫检查点抑制剂时在受照射区域可能会有假定的炎症风险增加，但大多数临床研究并未报告放疗毒性显著增加的风险。然而，脑放射性坏死和肺炎的风险可能更高。对于使用CTLA-4 抑制剂的放疗，与使用 PD-(L)1 抑制剂的放疗相比，高质量数据较少。此外，将放疗与 CTLA-4 抑制剂（±PD-(L)1 抑制剂）联合使用可能比单独使用 PD-(L)1 抑制剂导致更多的毒性反应。在毒性增大的较小规模研究中，很难区分这种现象究竟是仅仅由累加毒性造成的，还是由于免疫检查点抑制剂与放疗之间的相互作用所导致的协同/超累加毒性。仍有必要考虑两种单独治疗的毒性特征。

对于不同的照射区域，得到了以下数据：

-皮肤 ：除了放疗和单独使用免疫检查点抑制剂通常会导致的皮肤毒性之外，在放疗与免疫检查点抑制剂联合使用的情况下，并未观察到皮肤毒性风险的增加。

-脑部：放疗与免疫检查点抑制剂联合使用总体上是安全的。然而，一些研究报告称（这种风险往往未达到统计学显著水平）放射性坏死的风险有所增加。

-头颈部：总体而言，头颈部放疗与免疫检查点抑制剂的联合使用并不会显著增加放疗的毒性。对于 CTLA-4 抑制剂，高质量的数据非常有限。

-胸腔：将胸部放疗与免疫检查点抑制剂联合使用时，不存在严重的安全性问题。然而，这可能会略微增加肺炎的风险。根据上述研究，将 PD-(L)1 抑制剂与胸部放疗联合使用，导致≥3 级肺炎风险为 5.9%（95%置信区间 2.6%至 12.8%）（补充图 S3，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到）。对于 CTLA-4 抑制剂，高质量的数据较为有限。

-腹部/盆腔：尽管将腹部/盆腔放疗与免疫检查点抑制剂联合使用时理论上会增加胃肠道毒性（如结肠炎或腹泻）的风险，但这些组合通常都能得到有效控制，且没有明显的趋势表明严重毒性会增加。对于 CTLA-4 抑制剂，高质量的数据较为有限。

-肌肉骨骼组织：根据现有数据来看，不存在严重的安全问题。

德尔菲过程结果

所有20 名德尔菲专家均完成了两份德尔菲调查问卷，回复率为 100%。在某些情况下，有一名专家在第一轮中故意未做出决策，但没有出现缺失的答案。德尔菲陈述流程图、第一轮德尔菲调查以及第二轮德尔菲调查的达成率分别在补充图 S4、表 S6 至表 S9 中有所展示，相关资料可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 上获取。PD-(L)1 和 CTLA-4 抑制剂的最终德尔菲结果分别在表 2 和表 3 中列出。

表2。PD-(L)1 抑制剂共识声明

药物示例：纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗。推荐的颜色编码反映了相应的安全性级别及其相关的毒性风险，如图1 所示。

PD-1，程序性细胞死亡蛋白 1；PD-L1，程序性死亡配体 1。

a协议达成率≥90%：强烈推荐。

b基于高剂量放射治疗场景所获取数据得出的证据级别。

表3。CTLA-4 抑制剂共识声明

药物示例：伊匹单抗、西木单抗。

CTLA-4，即细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4。

a协议达成率≥90%：强烈推荐。

b基于高剂量放射治疗场景所获取数据得出的证据级别。

德尔菲共识声明

对于所有与PD-(L)1 抑制剂联合使用的放疗组合（表 2），建议进行轻微/无需调整的处理。对于 CTLA-4 抑制剂，我们建议考虑进行重大调整，并采用一些高剂量的放疗方案（表 3）。对于 CTLA-4 抑制剂与高剂量常规分次放疗联合应用于头颈部的情况，尚未达成共识（70%）。我们没有为与 PD-(L)1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂联合使用的放疗分别制定单独的声明。尽管免疫检查点抑制剂的毒性会增加，但放疗带来的额外毒性预计与单独使用放疗与 CTLA-4 抑制剂的组合或略有增加相当。

对于脑放射性坏死或肺炎风险较高的患者和治疗方案，需要考虑免疫检查点抑制剂可能增加这些炎症毒性风险这一点。在应用治疗调整时，必须注意大多数免疫检查点抑制剂的长药物消除半衰期（补充材料，第2 页，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问）以及药物停用后的长期免疫学效应。这限制了药物适应方案的适用范围，从而使得针对这一药物类别考虑放射治疗适应方案的必要性变得更加突出。

VEGF(R) 抑制剂

系统文献综述过程结果

在筛选了2113 个与 VEGF(R) 抑制剂相关的独特记录后，有 31 份报告被纳入文献综述和数据库中。PRISMA 流程图 31（补充图 S5，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问）以及完整的系统文献综述见补充材料，第 15 - 24 页，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问。

药物类别和系统文献综述总结

VEGF 糖蛋白有五种类型，即 VEGFA - VEGFD 和胎盘生长因子（PlGF）。当与三种 VEGF 受体（I - III）中的某一种结合时，下游级联反应被激活，从而导致内皮细胞增殖、迁移和侵袭、血管通透性增加以及骨髓来源的血管前体细胞的募集。 这最终导致（肿瘤）血管生成和血管生成，从而增加血流和肿瘤的氧合。VEGF（R）抑制旨在破坏血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和发展，同时使现有的肿瘤血管恢复正常，从而可能优化肿瘤的氧气供应和对抗肿瘤药物的敏感性。 VEGF（R）抑制的其他作用可能包括直接抑制肿瘤细胞的生长、恢复树突状细胞的功能（从而可能增强抗肿瘤免疫反应）以及血管收缩，导致高血压，这是 VEGF（R）抑制剂的常见不良反应。 其他 VEGF（R）抑制剂的不良反应包括腹泻、疲劳、出血、血栓形成、蛋白尿和胃肠道穿孔。

现有证据表明，同时进行VEGF 轴抑制会增加放射治疗相关的毒性风险。特别是，黏膜和其他胃肠道毒性可能会增加。出血和瘘管，即 VEGF（R）抑制剂的常见风险，应谨慎考虑，因为这些事件在这些药物与放射治疗联合使用时也会出现。皮肤毒性也可能适度增加。对于脑部放射治疗，关于放射性坏死/假性进展的数据存在分歧。

对于不同的受照射区域，我们得到了以下数据：

-皮肤：当放疗与贝伐单抗联合使用时，皮肤毒性风险似乎有适度增加。

-脑部：所选的大部分前瞻性研究都聚焦于高级别胶质瘤。添加血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂后的安全性表现与标准治疗辅助放疗和替莫唑胺（TMZ）在新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者中的预期效果相符，同时也与血管内皮生长因子抑制剂的已知毒性相一致。联合治疗的毒性通常是可以控制的。联合治疗最常见的毒性表现为血液系统或颅外毒性，这表明将血管内皮生长因子抑制与脑部放疗相结合并无绝对禁忌证。然而，关于放射性坏死/假性进展的数据存在分歧。使用血管内皮生长因子抑制剂可能会增加颅内和颅外出血风险。此外，关于认知功能和晚期毒性的数据往往有限。

-头颈部：目前可获取的数据有限，但血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐珠单抗）与同步使用顺铂以及基于西妥昔单抗的放疗相结合可能会导致更高的毒性反应，包括出血、淋巴细胞减少、黏膜炎和皮炎。

-胸部：所选研究表明，放疗相关的毒性反应，如食管炎，可能会随着同时进行的血管内皮生长因子（VEGF）抑制治疗而加重。值得一提的是，对于肺部肿瘤而言，贝伐珠单抗和超中心立体定向放疗 都可能会增加 G5 级出血的风险，无论是单独使用还是联合使用时都是如此。

-腹部/盆腔：已有的将血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂与放疗相结合的研究表明，在放疗过程中加入贝伐单抗可能会增加伤口并发症、胃肠道毒性以及血管毒性风险。而对于其他类型的血管内皮生长因子抑制剂（如阿柏西普aflibercept.），目前可获取的高质量临床数据较少。

-肌肉骨骼组织：大多数研究并未表明放射治疗相关毒性风险有明显增加，不过血管内皮生长因子（R）抑制剂疗法可能会增加肌炎的风险。

德尔菲共识声明

所有20 名德尔菲专家均完成了两份德尔菲调查问卷，回复率为 100%。对于其中一个场景，有一名专家在第一轮中故意未作决定，但没有出现缺失答案的情况。德尔菲陈述流程图、第一轮德尔菲会议以及第二轮德尔菲会议的达成率分别在补充图 S6、表 S10 和表 S11 中给出，相关文件可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 上获取。VEGF（R）抑制剂的最终德尔菲结果见表 4。

表4。VEGF（受体）抑制剂共识声明

药物示例：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普。推荐的颜色编码反映了相应的安全性级别及其相关的毒性风险，如图1 所示。

SABR，立体定向消融放射治疗；SBRT，立体定向体部放射治疗；VEGF（受体），血管内皮生长因子（受体）。

a协议达成率≥90%：强烈推荐。

b基于高剂量放射治疗场景所获取数据得出的证据级别。

这些德尔菲陈述主要是针对抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体（如贝伐珠单抗和雷莫芦单抗）以及血管内皮生长因子受体融合蛋白（如阿柏西普）而制定的。由于存在增加毒性的风险，我们建议对于大多数与 VEGF 抑制剂联合使用的放疗组合，应考虑进行重大调整。对于低剂量的姑息性皮肤放疗以及所有肌肉骨骼放疗，建议考虑进行较小的或不进行调整。对于低剂量的姑息性脑部放疗，对于所提议的重大调整尚未达成共识（60%）。

我们的建议是，在进行（超）中央肺立体定向体部放疗（SBRT）或立体定向消融放疗（SABR）时，如果高剂量区域包含大血管、主支气管或食管，应考虑不将这些治疗方法联合使用。这一例外是基于研究表明，贝伐珠单抗和（超）中央肺 SBRT 本身均可单独增加 G5 出血的风险，以及一项研究表明，当超中央 SBRT 与抗血管生成药物联合使用时，致命性肺出血的风险会增加。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂

系统性文献综述过程结果

在筛选了557 个关于多靶点酪氨酸激酶抑制剂的独特记录后（重点关注卡博替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼[ cabozantinib, lapatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, and vandetanib]），有 82 份报告被纳入文献综述和数据库中。PRISMA 流程图31（补充图 S7，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到）以及完整的、针对特定药物的系统性文献综述见补充材料，第 25 - 41 页，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 访问到。

药物类别和系统性文献综述总结

需要认识到的是，许多多靶点酪氨酸激酶抑制剂不仅与血管内皮生长因子（VEGF）（其被认为是主要作用机制）结合，还与其他（部分“非靶点”）受体的酪氨酸激酶结构域结合。 虽然某些 VEGF（R）酪氨酸激酶抑制剂的这些广泛的（部分“脱靶”）作用可能会提高疗效，但也可能对其毒性特征产生负面影响。在本次系统性回顾中分析的唯一不针对 VEGF（R）的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是拉帕替尼。VEGF(R) 类酪氨酸激酶抑制剂常见的不良反应包括血液系统毒性、高血压、蛋白尿、疲劳、手足皮肤反应、腹泻和甲状腺功能减退。

对于放疗与这类异质性药物组合的毒性数据较为有限。联合治疗可能会导致放疗毒性增加，但这种情况通常是可以控制的。血液系统毒性增加是一个值得关注的问题，当照射较大（骨髓）区域时应考虑到这一点。此外，一些研究表明，胃肠道毒性、肝毒性或黏膜毒性风险可能会增加。特别是对于卡博替尼、帕唑帕尼和凡德他尼，毒性数据较为缺乏，使用这些组合时应更加谨慎。

对于不同的照射区域，以下数据被发现：

-皮肤：总体而言，未观察到因辐射导致的毒性反应率有所上升的情况。

-脑部：大多数研究并未报告辐射诱发毒性增加的比率，但血液学毒性较为常见。然而，晚期毒性数据并非总是可得的，这需要谨慎对待。

-头颈部：总体而言，毒性数据较为缺乏，因此需要谨慎对待。拉帕替尼可能会增加 G 3-4 型黏膜炎的风险。

-胸部：大多数研究并未报告辐射诱发毒性反应率的上升情况。然而，对于某些药物，毒性数据却十分匮乏。

-腹部/盆腔：对于大多数药物，其毒性数据稀少或无法获取，因此需要谨慎对待。大多数毒性数据来自索拉非尼和舒尼替尼的研究。将索拉非尼与肝脏放疗相结合可能会导致过度的肝毒性，尤其是在肝脏接受较大剂量放疗的情况下。与索拉非尼联合放疗时，胃肠道毒性也可能增加。对于与舒尼替尼的联合治疗，主要应考虑血液学毒性，同时也要考虑可能的胃肠道毒性。

-肌肉骨骼组织：现有数据主要表明可能存在血液毒性风险的增加。对于某些药物，毒性数据尚未获得，因此需要谨慎对待。

德尔菲共识声明

所有20 名德尔菲专家均完成了两份德尔菲调查问卷，回复率为 100%。对于其中一个场景，有一名专家故意未作决定，但没有答案缺失。德尔菲陈述流程图、第一轮德尔菲调查以及第二轮德尔菲调查的达成率分别在补充图 S8、表 S12 和表 S13 中给出，可在 https:///10.1016/j.annonc.2025.09.008 上获取。多靶点酪氨酸激酶抑制剂的最终德尔菲结果见表 5。

表5。多靶点酪氨酸激酶抑制剂共识声明

药物示例：卡博替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼。推荐的颜色编码反映了相应的安全性级别及其相关的毒性风险，如图1 所示。

SABR：立体定向消融放射治疗；SBRT：立体定向体部放射治疗；TKI：酪氨酸激酶抑制剂。

a协议达成率≥90%：强烈推荐。

b基于高剂量放射治疗场景所获取数据得出的证据级别。

由于缺乏高质量的毒性数据、潜在的毒性增加风险，以及之前所描述的当放疗与VEGF(R) 抑制剂联合使用时的毒性情况，我们建议对于大多数与多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合使用的放疗组合，应考虑进行重大调整（表 5）。对于针对皮肤和肌肉骨骼组织的低剂量姑息性放疗，建议考虑进行较小的或不进行调整。与 VEGF(R) 抑制剂类似，我们的建议是，在（超）中央肺 SBRT/SABR 治疗中，当高剂量区域包含大血管、主支气管或食管时，应考虑不将多靶点酪氨酸激酶抑制剂与放疗联合使用。由于索拉非尼与肝脏放疗联合使用时观察到的肝毒性过重，因此建议考虑不将索拉非尼与肝脏高剂量放疗联合使用。

讨论

这是欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与欧洲放射治疗肿瘤学会（ESTRO）首次基于证据制定的共识声明，旨在为将放疗与靶向癌症疗法及免疫疗法相结合提供指导。据我们所知，这是将系统性综述与专家意见共识相结合的最全面的举措，旨在提高该领域的证据水平。

在本次发布的报告中，我们对将放疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂以及多靶点酪氨酸激酶抑制剂相结合的安全性进行了系统性审查，并提出了相关建议。总体而言，将放疗与 ICIs 结合所产生的预期协同或叠加毒性较低，特别是对于 PD-(L)1 抑制剂而言。对于大多数与 VEGF（R）抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂相结合的组合，我们建议谨慎行事，并考虑受照射部位和临床目标（例如姑息治疗还是根治治疗意图）。

这些多学科且针对特定情况制定的ESMO–ESTRO 共识声明是通过深入的跨学科合作以及针对每种药物-放疗情况开展系统性综述而制定的。这些声明的目的是为实际临床实践提供基于证据的安全性建议。它们并非旨在作为严格的指导原则，也不是作为指导性建议或替代品来使用，而是用于补充高质量的登记库或评估放疗与靶向药物或免疫疗法联合应用的临床试验。预期的毒性情况应当与预期的治疗效果进行权衡。

该项目存在一些局限性。由于该项目中系统性文献综述和德尔菲过程的规模较大，从最初的文献检索到德尔菲过程之间存在相当长的时间间隔。此外，许多放疗与药物联合应用的毒性情况的证据水平较低，特别是关于晚期毒性的证据水平更低。为了缓解这一问题，我们进一步发展了德尔菲过程，并要求专家在不同意某项陈述时考虑并提及（新的）文献参考。建议的新文献数量较少，而达成一致的比率较高，这表明共识声明的相关性和有效性。

由于新系统性药物的迅速引入，而缺乏与放疗联合应用的毒性数据，由此产生的临床挑战凸显了获取这些数据的策略需求。这可以通过提高制药公司、从业者和监管机构对最佳药物监测的认识来实现，并且可以通过合作努力来开展临床试验、前瞻性队列研究和登记项目、真实世界研究或预临床模型（例如组织培养物）来达成，这些研究或模型能够捕捉这些药物与RT 相结合所产生的效果。