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如何降低亚硝胺风险？
制剂的亚硝胺风险存在于药品生产的各个环节。工艺、配方、储存条件等从方方面面影响到API生产、制剂生产和制剂储存环节的亚硝胺风险，种种因素穿插其中，让人无从下手。
<可能发生亚硝胺风险的环节[1]>
由此可知，从原辅包、生产工艺和储存方面出发，我们需要系统性的评估整个制剂的生产流程才能保证最终制剂的亚硝胺风险可控。
1） API中的亚硝胺是否可以避免？在开始评估制剂的亚硝胺风险前，必须对API进行评估。从前文我们可了解到，亚硝胺杂质可能是API的N-亚硝胺物质相关杂质，可能是API的降解产物，也有可能是API结构上包含的可亚硝化胺基转化而成。
<API相关的N-亚硝胺杂质[2]>
<雷尼替丁降解产生亚硝胺杂质的过程[3]>
<很多API或杂质都存在易亚硝化的仲胺/叔胺基团[4]>
API合成产生的N-亚硝胺杂质和API降解产物相信专业人士能想到评估或避免办法，不同国家的官方也给出了很多建议帮助大家来控制原料药的亚硝胺风险。但大家可能比较困惑该如何评估可亚硝化胺基的亚硝胺风险？据文献报道[4]，胺类对亚硝化反应的敏感性与其氮原子的碱性有关。更高的碱性意味着自由电子对更容易接受质子，从而防止了如上所述的亚硝化反应。胺的碱性可以通过其共轭酸的pKa值来表示，即pKaH。pKaH值越高，酸性越弱，共轭胺基的碱性越强，即其对亚硝化反应的敏感性越低。通过对相关胺类的共轭酸pKa进行评估，可判断该胺类物质（或基团）的亚硝化反应活性。
2） 辅料包材等如何帮助降低制剂的亚硝胺风险？辅料中通常不会含有亚硝胺，它们所引起的亚硝胺风险主要是由其含有的亚硝酸盐导致的；酸性条件下，亚硝酸盐容易与易亚硝化的胺基反应生成亚硝胺。
<不同辅料的亚硝酸盐含量[5]>
不同辅料的亚硝酸盐含量不一样，不同辅料在制剂配方里的功能配比也都不一样，就比如填充/粘合剂等在制剂配方中占比高的辅料，其包含的亚硝酸盐对制剂亚硝胺风险要远远高于配方中占比很低的润滑剂，崩解剂等辅料。
<不同辅料亚硝酸盐的含量(A)及其对制剂亚硝酸盐总含量的影响(B)[5]>
<制剂配方中辅料亚硝酸盐含量的计算示例[5]>
JRS作为全球最大的微晶纤维素生厂商，对微晶纤维素中亚硝酸盐的含量控制处于全球一流水平；不仅如此，JRS所生产的崩解剂、润滑剂、PVP系列等产品，其亚硝酸盐含量皆经过内部以及客户的评估与考验，可帮助制剂企业从容应对制剂产品所面临的亚硝胺风险！
对于制剂包材而言，欧盟EMA也提及[6]在含有硝化纤维的泡罩盖箔的成品初级包装中观察到了相关的亚硝胺污染。大家也需留意，某些包材或容器可能有残留的亚硝酸盐，导致潜在的亚硝胺风险。制剂生产商需仔细甄别，淘汰材料受到污染的供应商，更换合格的高质量供应商。
不仅如此，还可在制剂配方中添加对应的抑制剂，帮助抑制亚硝化反应，降低亚硝胺风险！在最近的一项针对口服固体剂型的模型研究中[7]，通过在配方中加入抗氧剂如抗坏血酸，已经证明了抑制4-苯基哌啶盐酸盐的亚硝化。在同一出版物中，还显示了如甘氨酸、赖氨酸和组氨酸这样的氨基酸可以在溶液中抑制亚硝化。研究人员假设，亚硝化的抑制可能通过氧化还原、硝化或重氮化途径起作用。
3）经过考量设计的、稳健的制剂生产工艺对最终制剂产品的亚硝胺风险至关重要。高温会强化布朗运动，这不仅体现在分子的运动强度的增加，还影响其扩散速率和运动特性，搭配高湿环境，分子的扩散速率会更加猛烈。并且高温对化学反应的影响是多方面的，包括加快反应速率、改变反应平衡、改变反应机理和产物分布等。在实际应用中，高温常用于加速反应速率和提高反应效率，亚硝化反应同理。通常来说，干法工艺要优于湿法工艺，并且制剂生产环境的酸碱度等对其影响也很大。
<制剂生产工艺中亚硝胺风险[8]>
4） 制剂产品的储存环节也会影响制剂的亚硝胺风险控制。降低储存温度、提升包材密封性会有助于抑制亚硝化反应的进程。部分储存所用的包材可能含有硝化纤维或残留亚硝酸盐，这都会引起制剂亚硝胺风险的增高。据报道[9]，储存在HPLC玻璃顶空瓶中的氯法齐明药物分析溶液在室温下偶尔会发生降解。这是由于氯法齐明在样品制备中使用的玻璃HPLC顶空瓶内表面渗出的残留亚硝酸盐通过亲核取代反应产生的。欧盟EMA也提及[6]在含有硝化纤维的泡罩盖箔的成品初级包装中观察到了相关的亚硝胺污染。在泡罩热封过程中，硝化纤维可以热分解生成氮氧化物。在这些条件下，已经证明亚硝胺可以从印刷油墨或成品中存在的低分子量胺形成，并通过蒸发和冷凝转移到产品或泡罩腔内。
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参考文献：
[1] The Landscape of Potential Small and Drug Substance Related Nitrosamines in Pharmaceuticals, Schlingemann, Joerg et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 112, Issue 5, 1287 – 1304
[2] https://www./regulatory-information/search-fda-guidance-documents/cder-nitrosamine-impurity-acceptable-intake-limits
[3] Carcinogenic N - nitrosodimethylamine as a contamination in drugs containing 4 - dimethylamino - 2, 3 - dimethyl - 1 - phenyl - 3 - pyrazolin - 5 - one (amidopyrine; aminophenazone) [J]. Arzneimittelforschung, 1979, 29(6): 867 - 869.
[4] The Landscape of Potential Small and Drug Substance Related Nitrosamines in Pharmaceuticals, Schlingemann, Joerg et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 112, Issue 5, 1287 – 1304
[5] A Nitrite Excipient Database: A Useful Tool to Support N-Nitrosamine Risk Assessments for Drug Products. J Pharm Sci. 2023 Jun;112(6):1615-1624.
[6] https://d142khf7ia35oz./-/media/supporting-documents/pink-sheet/2021/07/p0721ema_14.pdf
[7] Inhibition of N-Nitrosamine Formation in Drug Products: A Model Study,
Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 110, Issue 12, 2021, Pages 3773-3775,
[8] Regulatory Experiences with Root Causes and Risk Factors for Nitrosamine Impurities in Pharmaceuticals, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 112, Issue 5,
2023, Pages 1166-1182
[9] “Ghost peak” of clofazimine: A solution degradation product of clofazimine via nucleophilic substitution by nitrite leaching from certain glass HPLC vials
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