在HR+/HER2-晚期乳腺癌的系统性治疗领域，PI3K-AKT-mTOR（PAM）信号通路的异常持续激活是驱动疾病进展与导致内分泌治疗耐药的关键分子机制。PIK3CA作为该通路中的关键驱动基因，其突变与肿瘤侵袭性增强、治疗反应不佳及患者预后不良显著相关。针对这一关键靶点，第三代高选择性PI3Kα抑制剂兼突变体降解剂伊那利塞（Inavolisib）凭借其独特的作用机制，在关键Ⅲ期INAVO120研究中取得了显著的临床获益，为PIK3CA突变患者的精准治疗带来了实质性进展。
中国医学论坛报社特邀湖北肿瘤医院吴新红教授与中南大学湘雅医院王守满教授，深入追溯PAM信号通路的生物学本质，剖析PIK3CA突变的致病核心，重点解码INAVO120研究的突破性数据，并全景扫描INAVO系列研究的宏大布局，共同探讨伊那利塞如何推动乳腺癌精准治疗迈入新阶段。
基石与靶点
PAM通路与PIK3CA突变的不可忽视之重
吴新红 教授
乳腺癌作为一种高度异质性的恶性肿瘤，其综合治疗策略的制定依赖于个体化的分子分型。尽管内分泌治疗、化疗及靶向治疗（如CDK4/6抑制剂、抗HER2治疗）的应用已显著降低了患者的复发风险，但耐药性的产生仍是导致疾病进展的主要挑战。因此，深入探索耐药机制并寻找有效的克服策略，已成为当前临床与科研的核心议题。
在这一背景下，PAM信号通路的作用尤为关键。该通路广泛调控肿瘤细胞的生长、增殖、存活及血管生成等多个生物学过程，在乳腺癌的发生与发展中扮演着核心角色。更值得关注的是，PAM通路的异常持续激活是导致乳腺癌治疗耐药的重要机制之一1。
PAM通路的核心枢纽在于PI3K，PI3K分为四种亚型，其中PI3Kα的催化亚基p110α则由PIK3CA基因编码。PIK3CA基因突变可直接导致p110α蛋白结构与功能发生改变，进而异常激活PI3K的活性。作为信号传导的起点，PI3K的过度活化会引发下游AKT/mTOR通路持续传导增殖信号，最终驱动肿瘤的恶性进展1。
作为驱动PAM通路异常活化的关键遗传事件，PIK3CA突变在ER+/HER2-乳腺癌中的发生率高达48.7%2。这一高频突变与患者的不良预后密切相关。一项涵盖33项研究共3219例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的荟萃分析进一步证实，无论接受何种治疗方案，携带PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（mPFS）均显著短于野生型患者，提示其预后更差3。因此，在临床实践中系统开展PIK3CA突变状态检测，并据此将PI3K抑制剂纳入治疗策略，对于克服耐药、改善患者预后具有至关重要的意义。
破冰与深耕
INAVO临床开发系列的宏大叙事
吴新红 教授
尽管PIK3CA作为治疗靶点的重要性已在学界形成共识，但其临床转化之路历经了显著的迭代与优化4。早期泛PI3K抑制剂可广泛作用于PI3K Ⅰ类异构体（α、β、δ、γ），虽具有广谱抑制活性，但也因靶点非选择性而伴随较高的脱靶毒性风险。后续开发的亚型选择性抑制剂，通过精准作用于特定亚型，在安全性上有所改进。而作为第三代PI3Kα抑制剂，伊那利塞进一步实现了机制突破：它不仅是对PI3Kα亚型具有高度选择性（其对PI3Kα亚型的选择性约为其他亚型的300倍以上）的抑制剂，更是一种突变体降解剂。这种“抑制+降解”的双重机制，能实现对PAM通路更深入、持续的阻断，同时显著降低了传统PI3K抑制剂常见的毒性反应，从而在机制层面为提升治疗窗奠定了关键基础。
基于这一优化机制，围绕伊那利塞系统布局的INAVO系列临床研究，构建了一个涵盖多线治疗、多个人群的完整开发蓝图。该系列研究始于解决最为迫切的临床需求——即内分泌耐药人群（INAVO120研究），进而前瞻性地将探索延伸至内分泌敏感人群的晚期一线治疗优化，更拓展分型至HER2+乳腺癌等治疗探索，旨在系统性地解决PIK3CA突变乳腺癌不同分子亚型中未被满足的临床需求，从而最大化该靶向药物的治疗价值。
INAVO120研究核心解码
深度解读突破性数据
王守满 教授
在伊那利塞的INAVO系列研究中，INAVO120研究无疑是最具里程碑意义的核心篇章。该研究是一项全球性、多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群，对比安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入325例经组织或ctDNA检测确认为PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内出现疾病进展、未接受过针对晚期系统治疗的患者。
对入组患者基线特征的分析显示，治疗组与对照组的人口学及疾病特征均衡。从疾病特征分析，入组人群整体肿瘤负荷较高，超过50%的患者转移灶数量≥3个，约80%存在肝或肺等内脏转移，约34%的患者表现为原发性耐药。这一人群特征代表了临床中预后较差、治疗需求迫切的群体，使得在该人群中取得的疗效结果更具现实意义与参考价值。
研究取得了具有高度统计学意义与临床意义的积极结果。根据2025 ASCO大会上报道的延长随访数据及最终生存分析，在中位随访34.2个月后，主要终点PFS显示出显著差异5。与对照组相比，伊那利塞组患者中位PFS显著延长（17.2个月 vs 7.3个月），实现超双倍临床获益；疾病进展或死亡风险降低58%（HR=0.42， 95%CI：0.32–0.55，P<0.0001），有力地证明了伊那利塞带来的强大保护效应。
OS数据亦显示伊那利塞组具有显著优势，其中位OS达34.0个月，较对照组的27.0个月延长7个月（HR=0.67，95%CI：0.48–0.94，P=0.0190）5。INAVO120研究成为近十年来首个在PIK3CA突变、内分泌耐药人群中同时取得PFS与OS双重阳性结果的Ⅲ期研究。
此外，伊那利塞组在客观缓解率（62.7% vs 28.0%）及中位缓解持续时间（19.2个月 vs 11.1个月）上的显著优势，进一步证实了该方案能够带来深度且持久的肿瘤缓解5。
INAVO120研究的另一项重要贡献在于其改写了PI3K抑制剂的安全性认知。研究数据显示，伊那利塞治疗组安全性管理可控，未发现新的安全信号，多数不良事件为1~2级别6；重要的是，在传统PI3K抑制剂常见且易导致剂量调整或停药的不良反应方面，伊那利塞组3级及以上高血糖的发生率仅为6.8%5，显示出显著改善的安全性特征。这种优化的安全性谱，使得患者能够在可管理的毒性背景下接受足剂量、足疗程的治疗，从而将疗效潜力充分转化为长期生存获益，重塑了该类靶向药物的风险获益格局。
基于该项研究取得的积极结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2025年3月11日正式批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。此次获批不仅标志着中国迎来了首个第三代高选择性PI3Kα抑制剂，更重要的是，它为中国庞大的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者群体提供了首个兼具强效与安全性的精准治疗选择，标志着我国在该治疗领域迈入了精准治疗新时代。
全景与前瞻
INAVO系列布局的战略意义
王守满 教授
INAVO120研究的成功，为伊那利塞的临床应用确立了坚实的循证基础。以此为基石，INAVO系列的其他研究正沿着不同的战略维度同步推进，共同构成了一个纵深且立体的临床开发战略。
INAVO121研究是一项开放标签、随机对照Ⅲ期研究7，旨在评价伊那利塞或Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究旨在以前瞻性、随机对照提供的高级别证据，深度验证伊那利塞凭借其高选择性及潜在降解突变蛋白特性所带来的差异化优势，探索其在CDK4/6抑制剂经治患者的应用价值。
INAVO122研究则将探索范围拓展至HER2+晚期乳腺癌领域。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究8，旨在探索伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂作为PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性。该方案不仅探索了跨亚型的治疗新可能，其口服+皮下给药的便捷方式也有望显著提升患者的治疗依从性与生活质量。
INAVO123研究则旨在评估伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和来曲唑，对比安慰剂联合CDK4/6抑制剂和来曲唑，用于治疗内分泌敏感的PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗的疗效与安全性9。该研究将适用人群从内分泌耐药推进至内分泌敏感阶段，以进一步优化晚期一线治疗策略。
随着伊那利塞在临床的逐步应用，在随机对照研究提供的强证据之外，积累其真实世界疗效与安全性数据，对于全面理解该药物的治疗价值、优化患者管理至关重要。 在此过程中，高效、智能化的科研辅助工具日益显现其关键作用,“小罗智多星”等AI工具可为研究者提供全链条支持。
智能文献梳理：解决“选题困难”和“文献检索效率低”的问题，帮助研究者快速锁定研究方向和高价值课题。
前瞻性研究设计与复杂数据解析：解决“研究设计方案撰写难，统计方法（如样本量计算）门槛高”的问题，确保研究设计的科学性和严谨性。
成果总结：解决“文章撰写效率低”“英文表达不地道”“图表制作繁琐”和“PPT制作耗时”等问题，加速科研成果的传播与发表。
借助此类工具，研究人员能够更系统地构建伊那利塞的真实世界证据体系，深度挖掘临床数据内涵，推动新发现向实践指导转化，从而有望为乳腺癌精准治疗领域构建一个可持续学习的临床研究生态，最终促使前沿成果更扎实、更高效地惠及患者群体。
精准之基
检测先行，方能治疗精准
吴新红 教授
精准治疗，检测先行。国内外多项权威指南与共识均明确强调，应对局部晚期或转移性乳腺癌患者在晚期一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测，为靶向治疗策略的制定提供关键分子依据。唯有通过规范、精准的分子分型，才能有效筛选出从伊那利塞等靶向药物治疗中获益的优势人群，从而将临床研究中的显著生存获益转化为真实世界的个体临床获益。
然而，在当前临床实践中，全面推行规范化的分子检测仍面临诸多现实挑战。这包括部分临床医师与患者对检测必要性的认知尚不充分、检测技术与平台的可及性存在地域差异、以及检测结果的标准化解读与临床转化体系有待进一步完善。这些因素共同制约了精准治疗策略在更广泛患者群体中的规范实施。
展望未来，推动精准诊疗体系的深化建设，亟须在行业内凝聚共识，并系统构建覆盖检测、解读、报告及临床决策支持的全流程标准化路径。通过提升检测意识、改善检测可及性、统一操作与规范报告，才能确保每一位潜在获益的患者及时获得基于基于分子特征的个体化精准治疗，最终真正实现“以检测指导治疗”的精准医学目标。
结语：从对PAM通路的基础认知，到对PIK3CA突变临床意义的深刻理解，再到伊那利塞通过INAVO120研究呈现的卓越疗效与安全性数据，我们见证了一个精准治疗靶点从生物学概念转化为临床实践标准的完整历程。伊那利塞不仅凭借其“高效低毒”的特性解决了既往PI3K靶向治疗的固有难题，更通过INAVO系列研究的系统布局，展现了其重塑PIK3CA突变晚期乳腺癌治疗格局的潜力。随着检测普及、药物可及与临床经验的积累，以伊那利塞为代表的精准治疗模式，将持续推动乳腺癌诊疗向更高层次的个体化与全程管理迈进，最终改善患者的长期生存预后。
吴新红 教授
医学博士、主任医师
湖北省肿瘤医院 党委副书记
湖北省肿瘤医院乳腺中心 主任
湖北省乳腺病防治研究中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会 常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会 常委
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会 主委
湖北省肿瘤质控中心乳腺癌专家组 组长
武汉市医学会肿瘤学分会 副主委
王守满 教授
乳腺科主任 主任医师 博士研究生导师
中国医师协会外科医师分会 乳腺外科医师委员会青年委员
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会副主任委员
湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会常务委员
湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺、甲状腺学组副组长
湖南省乳腺癌防治临床医学研究中心主任
参考文献（上下滑动查看）
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9.https://www./study/NCT05894239(accessed July 2023).
审校丨吴新红教授、王守满教授