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近日，丹麦哥本哈根大学Elisabetta Ferretti团队以小鼠植入后外胚层（post-implantation epiblast）为模型，深入探究了细胞在响应相同分化信号（如WNT、BMP）时的不同命运（如神经外胚层、内胚层、中胚层）决定机制。研究利用外胚层干细胞（EpiSCs）体外培养模型，结合基因编辑、转录组测序、全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和染色质可及性分析（ATAC-seq）等多组学技术，系统解析了表观遗传修饰如何决定外胚层细胞分化命运。相关研究成果以“Cell-context response to germ layer differentiation signals is predetermined by the epigenome in regionalized epiblast populations”发表在《Nature Communications》期刊。
研究发现，FGF/ERK信号通路活性在外胚层细胞中呈现梯度分布，通过调控DNA甲基化（而非染色质可及性）决定了神经外胚层、定型内胚层（Definitive Endoderm，DE）和神经中胚层祖细胞（NMPs）的命运偏倚，这种谱系偏倚在分化之前被“预编程”（primed）。DNA甲基化在WNT信号驱动下调控胚层分化，而染色质可及性则主要影响BMP信号介导的胚外中胚层（ExM）命运决定。研究进一步揭示转录因子PBX1通过调控ERK活性，进而影响ETS家族转录因子。PBX1-ERK-ETS轴不依赖于HOX功能，通过调控Spry2反馈回路，在外胚层期即构建谱系特异性表观基因组状态，从而决定细胞命运。
英文标题：Cell-context response to germ layer differentiation signals is predetermined by the epigenome in regionalized epiblast populations
中文标题：区域化外胚层细胞群中，细胞对胚层分化信号的差异化响应由表观基因组预先决定
发表时间：2025年5月29日
影响因子：IF15.7/Q1
技术平台：WGBS、ChIP-seq、ATAC-seq、scRNA-seq（易基因金牌技术）
作者单位：丹麦哥本哈根大学
DOI:10.1038/s41467-025-60348-6
干细胞凭借其分化为多种细胞类型的潜能，在再生医学领域展现出广阔前景。然而，干细胞维持多能性以及其向特定谱系进行命运特化的潜在分子机制仍未完全阐明。本研究利用体内外模型，发现谱系特异性表观遗传印记（染色质可及性和甲基化状态）先于胚层分化程序转录激活，且主要通过DNA甲基化影响神经外胚层、定型内胚层（DE）和神经中胚层谱系命运决定。总之，本研究证明表观遗传机制可精细调控外胚层多能性，使其能够对发育谱系进行时空特异性响应。
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研究方法
细胞模型：
使用小鼠外胚层干细胞（EpiSCs）作为植入后外胚层的体外模型。通过流式细胞术（FACS）分选出CLDN6High和CLDN6Low两个亚群进行研究。