心力衰竭是(HF)一个严重的全球公共卫生问题，全球至少有患者2600万人。虽然治疗心衰的证据迅速增加，产生了大量基于循证的药物选择，治疗方面也取得了进展，但心衰仍然是一种预后和生活质量较差的恶性疾病。HF是一种复杂的临床综合征，由各种心脏功能或结构的异常引起，临床表现有很大的差异。心衰的准确诊断对于实施符合指南要求的治疗方案至关重要。而治疗应该个体化量身定制。
HF最常见于老年人，且常是冠心病、高血压和糖尿病等疾病的长期后果。确诊时的平均年龄在70岁左右。大多数心衰患者通常有多重共患疾病，甚至同时有五种或更多的共病。患者接受多种药物治疗也是问题。而心肌病患者更年轻，常没有多重共病。多重共病也使心衰综合征的临床表现有明显的异质性。
最新的国际心衰指南推荐所有射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者使用四大支柱药物治疗：ARNI或ACEI、β-受体阻滞剂、MRA和SGLT2i。对特定的亚型做进一步的药物治疗包括利尿剂、ARB、伊伐布雷定、静脉注射铁、肼苯达嗪和硝酸异山梨酯、地高辛、维利西胍(vericuguat)和奥美卡替(Omecamtive Mecarbil)。如此多的药物治疗选择，关键是怎样使治疗能做到个体化和以患者为中心。
共同决策
让病人参与自己的治疗决策是取得良好结果的关键。AHA和ESC将HF的共同决策描述为“临床医生和患者相互分享信息，并从符合患者价值观、治疗目的和偏好的合理医学方案中选择治疗方案”。
与心衰患者讨论治疗目的很重要(如“什么对患者的未来更重要?”)。这种对话使临床医生能够为实现患者目标量身定制治疗方案，而且能提高依从性。向患者解释某些治疗具有改善预后、发病率和生活质量的多种益处，而其他治疗只能对单一问题有效果。对话不会增加心衰患者的焦虑或痛苦，但有助于提高医患的沟通质量，并有助于治疗效果。
心衰的起始和后续药物治疗
开始药物治疗的顺序常是根据临床试验的时间顺序，即ACEI→BB→MRA→ARNI→SGLT2i。但在现实中的实施往往很差，医师的习惯起着关键作用。其他临床原因包括低血压、心率、肾功能受损和高钾血症等引起的患者耐受性差，社会经济地位和依从性差也会导致药物治疗不足。
治疗应根据患者的个体特征量身定制。药物应该首选对患者最为有利的，而不是根据临床试验发表的时间顺序。加速滴定达最佳治疗的资料分析认为，四个指征药物应在治疗的12个月内完成，首先使用SGLT2i或MRA，然后使用ARNI和BB(反之亦然)，可每治疗1000例减少14例死亡和减少47例复合终点结果。
由于四大支柱药物的每一类都有不同作用机制并有累加效应，因此开始治疗后尽可能快速和安全地使用所有四大支柱药物，比选用哪个药物开始的顺序更重要。最近的证据表明，指南药物的强化策略可以提高生活质量，降低180天全因死亡或心衰再入院的风险。鉴于HFrEF的异质性和伴多重共病，临床决策需确定哪种药物对某个具体患者最有利，需要考虑的以下因素：
*慢性肾病(CKD)。CKD的存在是心衰患者不良预后的关键风险标志。HFrEF合并CKD可受益于SGLT2i和ACEI的早期肾保护。在ARNI与ACEI对心衰死亡率和发病率的前瞻性比较(PARADIGM-HF)试验的事后分析中，ARNI也减缓肾功能下降，因此ARNI也是一种治疗选择。
*钾的平衡。持续的血钾异常(无论高或低)与HF患者死亡风险升高相关。低钾血症可受益于早期RAASi的治疗，特别是MRA。高钾血症的心衰尽早启动SGLT2i是有益的；有证据表明，SGLT2i可降低高钾血症的发生率。环硅酸锆钠(利倍卓®，通用名：Sodium Zirconium Cyclosilicate)或帕特罗默(Patiromer)可以恢复正常血钾并优化RAASi的使用，不过还缺乏令人信服的证据来证明硬终点的益处。
*BP控制。由于ARNI的降血压作用，可使心衰伴高血压的患者获益。由于心衰造成左室每搏输出量减少导致血压减低。血压越低的HFrEF死亡率越高。HF的治疗会进一步减低血压。然而，MRA对HFrEF患者的收缩压(SBP)几乎没有影响(6个月时平均为减少1.2mmHg)；SGLT2i对收缩压的影响也很小。因此，对于血压特别低的患者，应该考虑首先使用MRA和SGLT2i。对于需要控制HR的低血压、窦性心律和心率超过70次/分的患者，伊伐布雷定也是一种选择。专家认为HFrEF治疗的创新性给药方式，如夜间用药或小量多次给药，以防止白天低血压，可促进药物滴定的剂量调升。
*心率控制。心动过速患者需要控制心率以避免心功能失代偿。通常首先使用BB，但应注意避免急性失代偿性心衰伴肺水肿；在这种情况下，可短期使用地高辛控制心率，一旦病情稳定，即换成β-阻断剂。
*液体状态。有充血体征和/或症状的患者需要利尿剂来缓解症状。SGLT2i可导致HFrEF患者24小时尿量显著增加，并降低HFrEF患者肺毛细血管楔压。因此，SGLT2i应在液体负荷过重的情况下尽早使用。在PARADIGM试验中，ARNI治疗可减少袢利尿剂的使用，这种效果在长期治疗中更为显著。在依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和生存研究(EPHESUS)中，依普利酮也显著减少利尿剂的用量。一旦患者血流动力学稳定且血容量充足，就应开始使用BB，并逐渐增加剂量，以免出现临床病情恶化。
药物的特殊考虑
药代动力学的变化是由于HF的身体结构随时间发生的变化，如体重过轻、液体负荷过重和脂肪组织含量的改变。因此，在考虑个体化用药时需要考虑这些影响药代动力学的因素。
高亲脂性药物会广泛分布在脂肪组织中，可能导致血浆浓度的变化，半衰期延长和蓄积。亲脂性药物主要通过肝脏代谢消除，可能在肝功能受损时蓄积。如比索洛尔、卡维地洛、奈比洛尔、培哚普利、雷米普利、螺内酯和依普利酮是亲脂性的。亲水药物通常由肾脏排泄，在肾功能受损时可加重蓄积。亲水性药物(依那普利和赖诺普利)在患者体内总水含量减少时可具有较高的血药浓度和增强的药物疗效。老年、恶病质、肝病、慢性肾脏病和/或白蛋白过量丢失时可出现低蛋白血症，导致高蛋白结合药物的游离药物浓度增加，导致疗效增强。
ACEI和ARB的优缺点基本相同。大多数ACEI和ARB(包括依那普利、雷米普利、赖诺普利、坎地沙坦和氯沙坦)的半衰期较长每天仅服用一次。缬沙坦(6小时)和诺欣妥(沙库巴曲1.4小时，活性代谢物LBQ657 11.5小时)的半衰期较短需每天两次给药。诺欣妥、雷米普利、坎地沙坦和氯沙坦都是高度蛋白结合的，较小的剂量可能在血浆蛋白减少的情况下增强药效。
在HFrEF中使用的四种主要循证BB具有完全不同的药理学特征美托洛尔有两种形式：短效酒石酸美托洛尔(大约半衰期3-7小时)和控释琥珀酸美托洛尔。当病人需要做BB耐受性“剂量试验”时，可使用短效酒石酸美托洛尔。在COMET试验中，酒石酸美托洛尔的疗效不如卡维地洛，因此在英国未被批准用于心衰治疗。只有控释的琥珀酸美托洛尔在HFrEF中有获益。“剂量试验”成功后，应该使用基于证据的比索洛尔或卡维地洛。比索洛尔具有高度心脏选择性，因此可用于有肺部疾病的患者。卡维地洛、奈比洛尔有外周血管扩张效果，因此外周动脉疾病患者可以选用。卡维地洛具有α阻断活性和β阻断活性，因此可能有更大的降压作用。卡维地洛是高度蛋白结合的，中度亲脂性，由于广泛的首过效应，并被肝脏代谢消除，口服生物利用度低。奈比洛尔具高蛋白结合性和高亲脂性。比索洛尔的首过代谢较低，通过肝脏和肾脏等比例排泄。
螺内酯有男性乳房发育的风险，出现此副作用应转而使用依普利酮，依普利酮的风险要低得多。螺内酯的半衰期相当短(大约1-2小时)，但其活性代谢物卡醌的半衰期却非常长(大约10-35小时)，相比之下，依普利酮的半衰期要短得多(大约4-6小时)。依普利酮由细胞色素酶P-450 3A4代谢，当存在其他抑制3A4的药物时，其血清浓度可能升高。螺内酯有广泛的蛋白结合(90%)，而依普利酮只是适度的蛋白结合(50%)。
达格列净和恩格列净具有相似的药代动力学和药理学特征，两者的生物利用度均在75%左右。这两种药物都不受食物的影响，因此可以在任何时候服用。它们被快速吸收(1-1.5小时)，蛋白结合率相似(达格列净91%，恩格列净86%)。半衰期也相似，在12-13小时左右，每天服用一次。两种SGLT2i的副作用也相似。对老年患者容量减少的风险较大，需密切监测体液平衡和/或考虑减少利尿剂的使用。只有达格列净可用于严重肝功能损害(Child-Pugh分级)，低剂量起始5mg/天；严重肝功能损害“不推荐”使用恩格列净。
袢利尿剂的生物利用度有显著差异：速尿的差异很大，为10%-100%，而布美他尼和托拉塞米的差异均为80%-100%因此，当出现利尿剂耐药需提高剂量时，最好首选布美他尼和托拉塞米。托拉塞米的半衰期最长(约6小时)，有更长的药效时间。代谢途径的差异使肾衰竭时速尿的半衰期延长，而托尔塞米和布美他尼的半衰期可保持不变。表1总结了常用的循证心衰药物的药代动力学特性和临床使用的考虑因素。
多种用药
在一般人群中，多种用药与依从性差和不良后果发生率增加有关。心衰患者的多种用药常定义为同时使用五种或更多药物。因为大多数HFrEF都可能有多重用药，故这一定义的有用性尚不清楚。根据Kings基金会的总体指导意见，心衰的用药应定义为适当或和不适当用药而不单单关注药物的多少：
*适当的多种用药被定义为在复杂/多种疾病条件下，使用的多种药物根据最佳证据达到最佳配伍。
*不适当的多重用药被定义为不恰当地使用多种药物，或药物没有达到预期获益。
表2列出了对心衰患者可能不适当的药物。已知许多药物会加重心衰和/或死亡率，通常是通过负性肌力作用、促心律失常作用、激活肾素–血管紧张–醛固酮系统和/或直接的心脏毒性。这份药物清单并不详尽，ESC和AHA都发表了更为详细的药物清单*。治疗心衰时，应评估这些不适当的药物，并在安全的情况下停止使用或改用其他药物。其他几种常见药物，包括他汀类药物和阿司匹林，对心衰的疗效有限。许多未列入表2的肿瘤药物也可引起或加重HF。当遇到此类患者时，心内科和肿瘤科医师的联合工作是制定合适管理计划的关键。
药物依从性
心衰患者药物依从性差与死亡率和心血管住院风险增加密切相关。药物依从性是一个难以改善的因素。根据WHO的观察，药物依从性是一个复杂的多维现象，受五个关键因素的相互作用的影响：患者的因素、治疗的因素、病情的因素、卫生系统有关的因素和与社会/经济有关的因素。心衰患者药物依从性的决定因素多种多样；发现不依从的情况，还缺乏一个具有广泛推广意义的令人信服的在证据基础建立的单一有效解决方案。目前的建议是采用个体化方法：
►医患关系。在医患互信和医患关系良好的地方，患者服药依从性效果最好。随机对照试验数据表明，投入社区药师可以提高服药依从性和生活质量。心衰护士也可发挥重要作用。
►患者教育。健康素养水平和对心衰及其治疗的基本了解不足是患者坚持治疗的主要障碍。需要长期的反复教育来帮助患者提高这些知识的不足。
►药物因素。治疗负担和药物的复杂性是影响依从性的重要因素。不必要的多种用药应合理化减少。剂量大小和服药时间应根据患者的具体情况(例如，工作、睡眠、日常活动和疲劳时间)进行调整。应定期与患者讨论和审查药物副作用和效果。
►共患疾病。共病会影响患者坚持治疗的能力。心理健康因素，如抑郁和认知能力下降，可能在某些患者中发挥重要作用，临床医生应该考虑对这些可疑的情况进行筛查。其他因素，如身体衰弱(例如，打开药物包装的灵活性)和胃肠道问题也可能对药物依从性产生负面影响。对多重共病的全面回顾可能有助于改善依从性。
►社会经济方面的考虑。家属和照顾者可以在改善服药依从性方面发挥重要作用，并可在患者同意的情况下让他们共同参与就诊/咨询。药物和/或就诊的费用过高，也会抑制心衰患者的药物依从性。
小结
药物治疗HFrEF具有一定困难。首先，必须关注患者对治疗的需求，并将患者作为合作伙伴参与所有决策。HFrEF治疗的四大支柱药物的启动选择和排序，需要根据患者的个体特征定制。多种用药需要合理化，需要提高患者服药的依从性，以应对治疗的经济负担并实现预期的治疗效果。
关键信息
·必须关注患者对治疗的需求，并将患者作为治疗决策的合作伙伴。
·心衰伴射血分数降低治疗的四个核心支柱药物的启动选择和排序，需要根据患者的个体特征进行定制。
·不必要和/或有害的多种用药应合理化减少或停用。
·随着患者治疗过程的发展，需要提高长期药物依从性，并帮助患者应对治疗经济负担。