大约四分之三的乳腺癌为雌激素受体阳性，这意味着癌细胞含有大量雌激素受体分子，能够吸收体内血液循环的雌激素，促进癌细胞生长。医生通常给这些女性服用抗雌激素药物，可以降低雌激素水平，从而剥夺癌细胞的雌激素来源，抑制其生长。不过，抗雌激素治疗对许多患者无效，而且降低雌激素水平可能引发类似绝经的症状，包括潮热、关节和肌肉疼痛，以及潜在的骨质流失，导致许多患者过早停止治疗，从而对临床结局产生不利影响。一些雌激素受体阳性乳腺癌患者体内也存在高水平的孕激素受体，这类患者对抗雌激素治疗效果较好。孕激素受体激动剂甲地孕酮是绝经后激素治疗和纯孕激素避孕药最常用的孕激素化合物，1956年问世，1959年上市，已被列入世界卫生组织基本药物标准清单、国家基本药物目录和国家医保目录。临床研究数据支持利用孕激素化合物激活孕激素受体治疗部分雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者，大剂量甲地孕酮（每天160毫克）目前已被批准用于治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌。不过，长期大剂量甲地孕酮的副作用包括体重增加、高血压和静脉血栓栓塞风险增加，而较小剂量的副作用较少。小剂量甲地孕酮（每天20至40毫克）已被证实有助缓解75%至85%的乳腺癌患者抗雌激素治疗相关潮热症状，从而坚持治疗，但是该适应症目前尚未获批。由于部分绝经期激素治疗研究的结果存在争议，部分临床医生对孕激素治疗乳腺癌或治疗难以忍受的潮热症状持谨慎态度。尤其美国女性健康倡议研究初步数据表明，含有甲羟孕酮的绝经期激素治疗可增加乳腺癌风险。女性健康倡议研究长达18年随访结果表明，加入孕激素并未影响总死亡率，这与最初结论相反，而最初结论导致全球范围内绝经期激素治疗使用量下降。其他研究含有孕酮或地屈孕酮的绝经期激素治疗与乳腺癌风险增加无关，并且体内血液循环高水平孕酮与绝经前女性乳腺癌风险低显著相关。因此，不同的孕激素具有不同的药理作用，不应被视为一类治疗药物。实验室研究表明，用孕酮处理雌激素受体阳性乳腺癌细胞可诱导雌激素受体与孕激素受体相互作用，显著改变雌激素受体转录活性并降低肿瘤细胞增殖。对于小鼠异种移植模型，孕酮联合抗雌激素治疗比单用任何治疗都能更有效抑制肿瘤生长。该抗肿瘤活性增强可能反映雌激素受体活性的直接抑制，以及通过与孕激素受体诱导的相互作用，将雌激素受体从经典靶基因隔离到不同的基因组位点。这些实验室研究结果非常令人鼓舞，但是需要证明这些结果同样适用于患者。人们一直担心，激素替代治疗（主要包括雌激素和合成孕激素）可能促进肿瘤生长。虽然现在不再认为情况如此，但是人们仍然对在乳腺癌患者服用孕激素存在一些担忧。
2026年1月5日，英国《自然》旗下《自然癌症》在线发表英国剑桥大学、阿登布鲁克医院、帕特里克约翰斯顿癌症研究中心、贝尔法斯特女王大学、邓迪大学宁威尔斯医院和医学院、皇家康沃尔医院、阿伯丁大学、阿伯丁皇家医院、南米德医院、北布里斯托尔医院、卡迪夫大学、伦敦大学学院医院、伦敦大学玛丽王后学院巴茨癌症研究所的先锋（PIONEER）研究报告，首次对芳香化酶（雌激素合成酶）抑制剂来曲唑±不同剂量甲地孕酮治疗雌激素受体阳性早期乳腺癌患者的有效性和安全性进行随机分组比较，结果发现小剂量甲地孕酮联合传统抗雌激素治疗，除了可以缓解潮热，可能还有直接抗癌作用。
PIONEER (NCT03306472): A Pre-operative wIndOw Study of Letrozole Plus PR Agonist (Megestrol Acetate) Versus Letrozole aloNE in Post-menopausal Patients With ER-positive Breast Cancer
该全国多中心三组随机对照二期临床研究于2017年7月至2022年10月从英国10家医院入组雌激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌可手术绝经后患者244例，按2比3比3随机分为三组进行14天术前治疗：
A组（62例）每天口服来曲唑2.5毫克
B组（91例）每天口服来曲唑2.5毫克＋甲地孕酮40毫克
C组（91例）每天口服来曲唑2.5毫克＋甲地孕酮160毫克
主要终点为通过Ki67免疫组化检测肿瘤增殖变化，次要终点和探索性终点包括小剂量与大剂量甲地孕酮比较、安全性、耐受性和生物标志物亚组分析。
结果，由于新冠疫情影响，其中230例开始治疗、218例完成至少13天治疗、201例治疗后获得足够细胞量的肿瘤样本用于Ki67检测、198例完成至少13天治疗并且治疗前后都有足够细胞量的肿瘤样本用于Ki67检测（A组51例、B组74例、C组73例）。
A组、B组、C组Ki67分别降低71.4%、79.5%、80%（P=0.046）。亚组分析结果都有利于甲地孕酮。
因此，该研究结果表明，来曲唑±甲地孕酮相比，可更显著地降低肿瘤增殖。该效应伴随着治疗前后肿瘤活检样本雌激素受体基因组经典结合位点结合减少，表明雌激素受体转录活性降低。这些结果支持进一步研究小剂量甲地孕酮联合标准抗雌激素治疗可能通过两种机制改善乳腺癌转归：缓解潮热从而提高治疗依从性，以及直接的抗增殖作用。
虽然还需要开展更大样本以及更长时间进一步研究证实这些结果，但是该研究表明，甲地孕酮可以帮助改善成千上万服用抗雌激素药物引起不适副作用并导致部分停止服用该药物患者的生活质量。总体而言，抗雌激素治疗与某些化疗药物相比，是非常好的治疗方法，更温和，耐受性更好，因此患者通常可以长期服用，但是部分患者出现影响生活质量的副作用。如果长期服用某种药物，即使是看似轻微的副作用也可能产生很大的影响。
虽然大剂量孕酮已获批用于抗癌治疗，但是长期服用可能产生体重增加和高血压等副作用，而仅需四分之一的剂量即可达到同样疗效，且副作用更少。既往研究已经证实，小剂量孕酮可有效治疗接受抗雌激素治疗患者的潮热症状，降低患者停药的可能性，从而有助改善乳腺癌的治疗效果。该研究采用的药物甲地孕酮已过专利保护期，因此是经济有效的选择。由于该研究女性只在短时间内服用甲地孕酮，故需要进行后续研究确认该药物更长时间能否产生相同的获益并减少副作用。
Nat Cancer. 2026 Jan 5. IF: 28.5
Evaluating progesterone receptor agonist megestrol plus letrozole for women with early-stage estrogen-receptor-positive breast cancer: the window-of-opportunity, randomized, phase 2b, PIONEER trial.
Rebecca A. Burrell, Sanjeev Kumar, Elena Provenzano, Cleopatra Pike, Alimu Dayimu, Stuart A. McIntosh, Vassilis Pitsinis, Polly King, Beatrix Elsberger, Sasi Govindarajulu, Lucy Satherley, Sirwan Hadad, Peter Schmid, Amit Agrawal, Bodiere Akpuluma, Steven Bell, John R. Benson, Carlos Caldas, Danya Cheeseman, Igor Chernukhin, Parto Forouhi, Tulay Gulsen, Eleftheria Kleidi, Karen Pinilla, Wendi Qian, Jean E. Abraham, Jason S. Carroll, Richard D. Baird.
Cancer Research UK Cambridge Centre, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; University of Cambridge, Cambridge, UK; Cambridge Clinical Trials Unit Cancer Theme, Cambridge, UK; Addenbrooke's Hospital, Cambridge, UK; Cancer Research UK Cambridge Institute, Cambridge, UK; Patrick G Johnston Centre for Cancer Research, Queen's University Belfast, Belfast, UK; Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK; Royal Cornwall Hospitals NHS Trust, Truro, UK; Aberdeen Royal Infirmary/University of Aberdeen, Aberdeen, UK; Southmead Hospital, North Bristol NHS Trust, Bristol, UK; Cardiff University-Peking University Cancer Institute, Cardiff University School of Medicine, Cardiff, UK; University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London, UK; Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London, UK.
The use of progestogens in breast cancer has been controversial. Recent preclinical studies have shown that ligand-bound progesterone receptor interacts directly with the estrogen receptor (ER) and reprograms ER transcriptional activity. Progestogen cotreatment enhances the antitumor activity of antiestrogen therapy in mouse xenografts. We report PIONEER, a 198-participant, three-arm, randomized phase 2b window-of-opportunity study for women with early-stage ER+ breast cancer, which evaluated letrozole with or without megestrol at 40 mg or 160 mg daily. The primary endpoint was the change in tumor proliferation measured by Ki67 immunohistochemistry. Secondary and exploratory endpoints included a comparison of low versus higher dose of megestrol, safety, tolerability and biomarker subgroup analyses. The trial met its primary endpoint, with a greater reduction in proliferation seen when megestrol was added to letrozole. This effect was accompanied by reduced ER genomic binding at canonical binding sites in paired tumor biopsies, indicating reduced ER transcriptional activity. These results support further evaluation of low-dose megestrol, which has two mechanisms for potentially improving breast cancer outcomes in combination with standard antiestrogen therapy: alleviating hot flashes and thereby helping with treatment adherence, as well as a direct antiproliferative effect (NCT03306472).
DOI: 10.1038/s43018-025-01087-x