线粒体功能障碍与自闭症

摘要：近些年，越来越多的证据表明，线粒体功能障碍可能是自闭症谱系障碍（ASD）的一个重要生物学基础，2024年，美国自闭症研究与治疗基金会Richard Frye博士团队在《Neurobiology of Disease》发表了一份覆盖204篇论文和上万名儿童的系统综述与荟萃分析发现：30%以上的ASD儿童存在线粒体功能障碍标志物，5%符合“线粒体病”诊断标准——比例远高于普通人群（约0.01%）。

一、什么是线粒体？为何它对大脑如此重要？

线粒体是存在于几乎所有细胞内的一种细胞器，拥有自己的DNA（mtDNA），能够半自主复制，主要负责将食物中的营养物质（如葡萄糖、脂肪酸）转化为细胞所需的能量ATP（三磷酸腺苷）、并参与代谢调节、氧化应激反应和细胞信号传导，其中ATP是驱动人体所有功能所必需的“燃料”，因此，线粒体常被称为“动力工厂”或'能量工厂'。

大脑虽然仅占人体重量的2%，却消耗了约20%的全身能量，因此大脑拥有高密度线粒体，大脑神经元之间的信号传递、突触可塑性、神经递质合成与回收等过程均高度依赖ATP供应，当线粒体功能障碍时，大脑等高耗能器官便会陷入'能量危机'，表现出功能低下迹象，尤其在婴幼儿快速发育阶段，能量需求激增，线粒体若无法满足需求，可能造成神经环路构建异常，进而影响认知、语言和社会行为的发展，最终导致神经发育障碍类疾病。

二、ASD与线粒体功能障碍研究

1985年，Mary Coleman 等研究者在对自闭症儿童的医学评估中注意到部分个体存在血乳酸升高现象，并建议将其纳入代谢筛查。这一观察为后来探索自闭症与线粒体功能障碍之间的潜在联系提供了早期线索，但当时并未确立二者之间的因果关系。

1998年，Lombard 在《Medical Hypotheses》上提出“自闭症可能是一种线粒体功能障碍疾病”的假说，并列举了多项间接证据（如能量代谢异常、乳酸升高、共病癫痫等），推测线粒体异常可能是自闭症的潜在生物学机制之一，为理解部分自闭症患者的代谢异常提供了新视角。

2008年，Weissman 团队对145例线粒体病患儿进行研究，发现约20%符合自闭症诊断标准，首次在较大规模确诊队列中系统揭示了线粒体病与自闭症的临床关联。

2010年，美国加州大学戴维斯分校 Giulivi 团队发表在《JAMA》研究揭示，高达80%的研究对象（ASD）表现出淋巴细胞能量代谢异常，为ASD的生物学机制提供了重要证据。

2012年 Rossignol 与 Frye在《Molecular Psychiatry》发表的系统综述指出，约5%的自闭症谱系障碍患者符合经典线粒体疾病的诊断标准，此外，在部分伴有癫痫、发育倒退等自闭症儿童亚群中，可观察到更高比例的生化或功能性线粒体异常。

2020年发表于《Molecular Autism》的一项荟萃分析（纳入17项研究）显示，约 14.3% 的自闭症儿童存在线粒体功能障碍，而在同时患有癫痫的自闭症儿童中，这一比例高达 30.5%。

2024年，美国自闭症研究与治疗基金会Richard Frye博士团队在《Neurobiology of Disease》发表了一份覆盖204篇论文和上万名儿童的系统综述与荟萃分析发现：30%以上的ASD儿童存在线粒体功能障碍标志物，5%符合“线粒体病”诊断标准——比例远高于普通人群（约0.01%）。

三、解读2024年Richard Frye博士团队发表在《Neurobiology of Disease》的研究

2024年Richard Frye博士团队发表的研究《自闭症谱系障碍中线粒体功能障碍的生物标志物：系统回顾与Meta分析》，时间跨度从建库至2024年2月，共纳入204篇符合标准的研究，涵盖血液、脑组织、免疫细胞、线粒体DNA（mtDNA）等多个层面的生物标志物。

✅本次研究发现ASD线粒体多项异常 ：

· ASD患者中多种线粒体相关代谢物异常

乳酸升高（患病率为17%）、丙酮酸升高（患病率为41%）、乳酸/丙酮酸比值升高、丙氨酸升高（患病率为15%）、肌酸激酶（CK）升高（患病率为9%）、氨升高（尿素循环可能受累）、肉碱降低（总肉碱和游离肉碱均显著降低）、辅酶Q10降低

· 三羧酸循环（TCA）代谢物异常

多项研究发现ASD患者TCA循环中间产物（如柠檬酸、顺乌头酸、α-酮戊二酸、琥珀酸等）升高，提示TCA循环代谢紊乱，可能与脂肪酸代谢异常（如丙酸积聚）有关

· 酰基肉碱（Acyl-carnitine）异常

约19%的ASD患者酰基肉碱谱异常，尤其是短链和中链酰基肉碱升高，提示脂肪酸氧化障碍，部分研究指出，酰基肉碱升高与神经发育退行（NDR）和胃肠道症状相关

· 电子传递链（ETC）活性异常

80%的ASD患儿淋巴细胞中检测到ETC复合体活性异常，粒细胞中ETC活性显著降低（约为正常儿童的31%）。然而，在某些特定亚群中，反而观察到ETC复合体IV活性显著升高，可达正常值的200%，这可能反映一种代偿性机制

· 线粒体呼吸功能异常

采用Seahorse呼吸仪的研究发现，部分ASD患者的外周血单个核细胞（PBMCs）和淋巴母细胞（LCLs）表现出基础呼吸、最大呼吸和储备容量升高，但在应激条件下（如DMNQ诱导氧化应激）迅速下降，提示其对环境应激高度敏感

· 线粒体DNA（mtDNA）异常

拷贝数升高：mtDNA整体拷贝数及ND1、ND4、CytB基因拷贝数均显著升高

突变与缺失：部分ASD患者存在mtDNA缺失或变异，尤其是CytB和ND4基因，且与氧化损伤相关

单倍群关联：某些mtDNA单倍群（如H、JT、K）与ASD风险或严重程度相关

· 核基因与线粒体功能相关变异

研究发现多个核基因（如SLC25A12、TMLHE、NDUFA5、UQCRC1等）与ASD相关，尤其是参与线粒体转运、ETC复合体组装、脂肪酸代谢等功能的基因

✅线粒体生物标志物与ASD临床特征之间的关系：

· 乳酸、丙酮酸、乳酸/丙酮酸比值：与语言发育迟缓、认知障碍、运动技能缺陷、重复行为等相关

· 肉碱、酰基肉碱：与胃肠道症状、NDR（神经发育退行）、社交障碍等相关

· ATP、辅酶Q10：与ASD严重程度相关

· mtDNA拷贝数、突变、单倍群：与认知能力、语言发展、重复行为等相关

· ETC活性：复合体I活性降低与适应能力差、行为问题相关，复合体IV活性升高与NDR相关

✅ASD线粒体功能障碍的病因和机制：

· 多系统医学复杂性提示线粒体病因

约25%的ASD患者表现出多系统共病（如免疫、胃肠道、神经、内分泌等），与线粒体疾病的系统性表现高度一致，Morava标准和Walker标准均强调多系统症状在线粒体疾病诊断中的重要性。

· 胃肠道微生物群与线粒体功能

ASD患者肠道菌群失衡，产丙酸的细菌（如Clostridia）增多，丙酸作为奇数链脂肪酸，进入TCA循环后可干扰能量代谢，导致中间产物积聚，诱发神经炎症和行为异常。动物模型中，丙酸脑室内注射可诱发ASD样行为

· 氧化应激与线粒体功能障碍

ASD患者普遍存在氧化应激升高，表现为GSH/GSSG比值降低、ROS水平升高，线粒体是ROS的主要来源和靶点，氧化应激可损伤mtDNA、膜脂质和ETC复合体，形成恶性循环

· 免疫系统与线粒体功能

调节性T细胞和修复性巨噬细胞依赖氧化磷酸化，而炎症性免疫细胞则抑制线粒体功能，ASD患者中常见免疫失调，如反复感染、自身免疫、炎症因子升高等，可能与线粒体功能障碍互为因果

· 神经发育退行（NDR）与线粒体可塑性

约1/3的ASD患儿经历NDR，即在发育过程中出现技能倒退。研究发现，NDR患儿PBMCs和LCLs表现出高基础呼吸+应激敏感的线粒体表型，提示其线粒体对环境应激（如发热、感染、空气污染）高度敏感，可能为“线粒体可塑性”异常所致

· 环境因素与线粒体功能障碍

产前暴露于空气污染（PM2.5）、邻苯二甲酸盐、重金属（如铅、汞）、营养缺乏（如锌、锰、叶酸）等，均可影响胎儿线粒体功能，增加ASD风险。部分研究发现，产前PM2.5暴露与儿童期PBMCs呼吸功能改变相关，且与NDR病史有关。

✅线粒体功能障碍诊断和治疗方案

作者提出一套基于Morava标准的线粒体功能障碍诊断流程：

·血液检测：乳酸、丙酮酸、肉碱、肌酸激酶CK、氨、ATP等指标。

·功能验证：颊黏膜线粒体酶活性、PBMC呼吸链功能、mtDNA拷贝数

·基因检测：mtDNA测序、全基因组测序

·治疗试验：即使未明确基因病因，也可尝试线粒体支持治疗

治疗目标是改善线粒体功能、缓解ASD症状，并减少并发症，治疗方案分为靶向线粒体的特异性治疗和支持性营养干预：

·左旋肉碱（L-Carnitine）：三项双盲安慰剂对照试验显示，左旋肉碱可改善ASD儿童的行为评分（如CARS、ABC-C），且耐受性良好。

·辅酶Q10：可改善氧化应激和行为表现。

·多种维生素/辅因子：如B族维生素、α-硫辛酸、NAC等，部分研究显示可改善ATP水平和行为。

·个体化饮食干预：生酮饮食（Ketogenic Diet）适用于合并癫痫的ASD患者，可改善线粒体功能和ASD行为（小样本研究）。

✅研究结论

该荟萃分析强调并非所有 ASD 患者都存在线粒体功能障碍，但对具有特定临床或生化特征的亚群，识别并针对性治疗线粒体异常可能显著改善预后，建议对疑似病例进行系统性代谢评估，并在专业医生指导下实施个体化干预，该研究总结：

· 线粒体功能障碍在ASD中普遍存在，且与多种临床症状和并发症相关。

· 存在多种亚型，包括经典功能障碍型和高代谢应激型。

· 早期识别和干预线粒体功能障碍可能改善ASD患者的临床结局。

未来研究应聚焦于：

·建立标准化的生物标志物检测方法

·深入探讨线粒体功能障碍的分子机制，明确不同线粒体异常亚型

·开发早期预测和个体化治疗策略，尤其是在孕期和新生儿期

四、线粒体功能障碍常见症状和诊疗

线粒体功能障碍可累及多个系统，包括多种症状表现，美国儿科精神科医生Suzanne Goh博士发表在自闭症社区行动（TACA）官网的文章《Mitochondrial Dysfunction in Autism: Testing & Treatments》中写到：

✅线粒体功能障碍可能出现以下症状：

· 发育迟缓或倒退

· 语言障碍

· 社交障碍

· 智力障碍

· 神经精神症状（多动症、焦虑、强迫症、抑郁症）

· 癫痫

· 头痛

· 听力障碍

· 虚弱

· 身材矮小

· 疲劳

· 胃肠道症状

· 内分泌障碍

· 以及许多其他症状……

✅线粒体功能障碍一些常见的检测：

血液检测：全套代谢指标（chem 20）、乳酸、丙酮酸、氨基酸、肌酸激酶、氨、总肉碱和游离肉碱、酰基肉碱谱

尿液检测：有机酸

磁共振波谱（MRS）：脑成像可能显示乳酸水平升高（乳酸是线粒体功能障碍的生物标志物）

✅医生可能会建议采取以下几个步骤来支持线粒体功能：

·限制禁食时间，增加进餐频率，并改善水分摄入。

·避免使用线粒体毒素（例如丙戊酸、某些降胆固醇药物、氨基糖苷类抗生素、对乙酰氨基酚、二甲双胍、β受体阻滞剂等）。

·尽可能避免生理应激因素（例如疾病、脱水、发烧、极端温度、手术、麻醉、长期禁食或饥饿），尤其是在多种因素共同作用下。

·在生理应激状态下提供支持性护理（例如，补水、营养、左旋肉碱、辅酶Q10、维生素 C 和 E、左旋精氨酸）。

·坚持适度运动。

✅某些维生素和补充剂也可能被推荐（应在医生的指导下使用）:

·左旋肉碱：一种必需化合物，它负责将某些脂肪酸运输到线粒体中，以便这些脂肪酸被氧化（“燃烧”）产生能量，肉碱由肝脏和肾脏利用赖氨酸和蛋氨酸这两种氨基酸合成，有些人无法自行合成足够的肉碱，需要通过饮食补充。

·辅酶Q10：天然抗氧化剂，可在体内合成，也存在于许多食物中，它既是抗氧化剂，也是线粒体呼吸链的关键参与者。

·维生素C：水溶性维生素，天然存在于许多食物中。维生素 C 是一种重要的生理抗氧化剂，已被证明能够再生体内其他抗氧化剂，包括维生素 E，它有助于对抗自由基对细胞和线粒体功能的损害。

·维生素E：脂溶性维生素，以多种不同的化学形式存在。α-生育酚是目前公认最能满足人体需求的维生素 E 形式，也是膳食补充剂中最常见的形式，维生素 E 是一种强效抗氧化剂，有助于保护细胞免受自由基的损害。

·维生素B1（硫胺素）：水溶性B 族维生素，必须从膳食中摄取，维生素 B1 参与多种代谢过程，缺乏维生素 B1 会导致严重的神经系统症状，包括谵妄、神经病变和睡眠障碍。

·维生素B2（核黄素）：水溶性B 族维生素，对线粒体中发生的许多酶促反应至关重要，维生素 B2 的来源包括牛奶、奶酪、绿叶蔬菜、蘑菇和杏仁。

·维生素B3（烟酸或烟酰胺）：水溶性B 族维生素，如果缺乏会导致恶心、贫血、头痛和疲劳等症状。

·维生素B5（泛酸）：水溶性B 族维生素，是合成辅酶 A 所必需的，辅酶 A 在脂肪酸的合成和氧化以及克雷布斯循环中起着重要作用。

·维生素B7（生物素）：水溶性维生素，是细胞生长以及脂肪和氨基酸代谢所必需的。

·维生素B9（叶酸）：水溶性维生素，对许多身体机能至关重要，必须通过饮食摄取。叶酸在DNA 的合成、修复和甲基化过程中发挥重要作用，并且是许多生物反应的辅助因子，叶酸缺乏与胚胎发育过程中的神经系统缺陷有关。

·维生素B12（钴胺素）：水溶性维生素，在维持大脑和整个神经系统的正常功能方面发挥着关键作用。维生素B12 在 DNA 合成和调控以及脂肪酸代谢和氨基酸代谢中都扮演着重要角色。

·左旋肌酸：有机酸，它能促进三磷酸腺苷（ATP）的生成，从而帮助为身体所有细胞，特别是肌肉细胞提供能量，肌酸在体内可以合成，也可以从食物中摄取（主要来自肉类产品）。

·α-硫辛酸：一种在有氧代谢的许多不同方面都起重要作用的化合物，包括克雷布斯循环。

·L-精氨酸：人体自身可以合成，但也需要通过饮食摄入才能达到足够量的氨基酸。L-精氨酸在细胞分裂、伤口愈合、解毒、免疫功能和激素释放等方面发挥着重要作用。

·硒：细胞功能必需的化学元素，也是多种抗氧化酶的组成成分。

五、未来展望

来自全球的科研文章为我们理解ASD的生物学基础提供了重要视角，线粒体功能障碍不仅仅是ASD的一个常见伴随现象，更可能是其核心的病理机制之一，尤其在多系统受累、神经发育退行、环境暴露史明显的患儿中更为突出，通过识别线粒体生物标志物，不仅有助于早期识别高风险儿童，也为个体化治疗提供了新路径。

尽管目前尚无法将线粒体功能障碍作为ASD的唯一病因，但已有足够证据支持其在部分患者中的关键作用，未来，随着生物标志物的标准化、机制研究的深入以及干预手段的优化，线粒或将成为ASD精准医学的重要突破口。

参考资料：

Frye, R. E., Rossignol, D. A., Casanova, M. F., Curtin, C., Klein, S., Pearson, T., ... & Rose, S. (2024). Biomarkers of mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Neurobiology of Disease, 197, 106520.

Coleman, M., & Gilliam, C. (1985). Medical evaluation of autistic children. In Neurobiological Issues in Autism (pp. 147–163). Springer.

Lombard, J. J. (1998). Autism: a mitochondrial disorder? Medical Hypotheses, 51(1), 25–30.

Weissman, J. R., et al. (2008) Mitochondrial disease in autism spectrum disorder patients: a cohort analysis. PLoS ONE, 3(11), e3815.

Giulivi, C., et al. (2010) Mitochondrial dysfunction in autism. JAMA, 304(21), 2389–2396.

Rossignol, D. A., & Frye, R. E. (2012). Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders... Molecular Psychiatry, 17(3), 290–314.

Frye, R. E., Popplow, C., & MacFabe, D. F. (2020). Systematic review and meta-analysis of the association between mitochondrial dysfunction and autism spectrum disorder. Molecular Autism, 11, 67.

https:///family-resources/autism-and-mitochondrial-function/