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引言

HIT是一种罕见的由肝素暴露引发的免疫反应，，以血小板减少、血栓形成风险增高以及高发病率与死亡率为特征。

HIT的发病机制是肝素与PF4形成抗原性多分子复合物，进而诱导产生抗PF4/肝素IgG抗体。这些抗体通过结合FcR激活血小板，并与其他细胞类型相互作用，导致血小板减少和血栓形成。

诊断流程

若有临床怀疑，4Ts评分是目前最广泛使用且经过充分验证的风险预测工具，具有出色的阴性预测值。然而，4Ts评分的计算可能具有挑战性，且不同评估者之间的评分可能存在显著差异。

HEP评分是另一个可用的风险预测工具，据报道其阴性预测值为1.00，对于经验较少的临床医生或受训者而言，其表现可能优于4Ts评分。

临床实践中常出现偏离推荐诊断流程的情况，例如医生可能跳过风险分层直接进行实验室检测。这可能导致实验室资源的不必要使用，以及与不必要停用肝素或使用非肝素抗凝相关的临床不良事件。

心肺旁路术后患者的HIT诊断

心肺旁路术后患者的HIT诊断面临额外挑战。心肺旁路术后HIT的发生率约为0.5%至2%，但抗PF4/肝素抗体的检出率却高达20%至50%（同济医院评估没有的发现这么高的比例，仍比较低）。因此，由于筛查试验假阳性率高，4Ts评分的计算显得尤为重要。血小板计数变化轨迹可提供有价值的诊断线索：心肺旁路术后发生HIT的患者通常表现为“双相”模式，即血小板计数因手术影响先下降，随后回升，再因HIT而再次下降。而心肺旁路术后血小板计数持续下降则不太可能由HIT引起。

实验室检测

首先进行筛查试验，确定是否存在抗PF4/肝素抗体。随后进行功能试验，确定这些抗体是否具有在肝素依赖性下激活血小板的能力。筛查试验灵敏度高但特异性有限，而功能试验特异性高但资源密集、可及性有限。

筛查试验

典型的筛查试验是酶免疫分析法，它使用包被有PF4与肝素或类似多聚阴离子复合物的板孔来检测患者血清或血浆中的抗PF4/肝素抗体。其灵敏度高，但特异性有限。特异性在仅检测IgG的酶免疫分析法中更高。酶免疫分析法还提供光密度值，该值随抗体浓度增加而升高。图3整合了4Ts评分与酶免疫分析法光密度值，提供了HIT可能性的估计值，可作为临床决策的有用工具。此外，还存在多种快速免疫分析法，可在30分钟内出结果，其技术各异，性能特征独特。再次强调，临床医生了解其自身临床实践中使用的筛查试验至关重要。

功能试验

血清素释放试验（金标准）：通过测量血小板释放放射性标记的血清素来评估血小板在不同浓度肝素下的激活情况。具有较高的灵敏度与特异性，存在的局限性：需要使用特定供体的血小板并涉及放射性物质，仅在专业中心进行，常导致样方面的差异。该实验也会偶见假阴性。

肝素诱导血小板活化试验在欧洲广泛使用，通过肉眼评估样本浊度判断血小板活化，其灵敏度与特异性与血清素释放试验相当。

P选择素（CD62）表达检测是一种较新的功能试验，通过流式细胞术测量，灵敏度与特异性分别为94%与88%。该检测为PF4增强型，意味着在样本中添加了额外的PF4，因此与其他PF4增强型功能试验一样，能够检测出血清素释放试验阴性的HIT。

抗凝药物选择

急性HIT管理的两大核心原则是：避免使用肝素，并使用非肝素抗凝药物。现有指南建议基于这些因素以及其他考量选择抗凝药物，包括药物及监测的可及性、期望的给药途径、成本以及治疗医生的经验。

维生素K拮抗剂（VKA）长期作为HIT口服抗凝的基石，但其带来两个药物特异性挑战：首先，它们不能在急性HIT中使用，只能在血小板计数恢复后启用，因为将HIT的血栓前状态与VKA启用初期诱导的血栓前状态叠加，有发生灾难性血栓的风险；其次，它们需要桥接治疗直至INR达到治疗范围，这在HIT患者中通常通过静脉输注rAT实现。由于INR在同时使用rAT时不准确，这会增加出血风险，同时为了维持静脉输注以等待达到治疗性INR，也会延长住院时间。

与VKA不同，口服Xa因子抑制剂具有即时抗凝效果，因此无论血小板计数如何，均可在怀疑HIT时作为初始非肝素抗凝药物使用，尽管对于临床不稳定或有严重肢体或器官缺血的患者通常避免使用。口服Xa因子抑制剂，特别是利伐沙班与阿哌沙班，也是指南推荐的用于亚急性期管理即血小板计数恢复正常后的优选口服药物。推荐口服Xa因子抑制剂优于VKA，是基于在非HIT的静脉血栓栓塞症患者中，与VKA相比，口服Xa因子抑制剂可能出血风险更低而血栓事件风险相似的外推证据。关于其他直接口服抗凝药物在HIT中使用的数据较少。

磺达肝癸钠经皮下给药，同样可作为初始治疗药物，不受血小板计数限制。部分医生可能因误认为磺达肝癸钠会引起HIT而对其使用犹豫，但这种情况极其罕见，磺达肝癸钠可以安全使用。

抗凝治疗时长

HIT的抗凝治疗时长取决于是否合并血栓形成。许多HIT患者可能出现静脉或动脉血栓的临床征象与症状，从而促使诊断。对于无明显血栓形成的患者，建议进行双侧下肢超声以筛查深静脉血栓。若患者置有中心静脉导管，也建议对置管侧肢体进行上肢超声检查。

合并血栓形成的HIT患者需要接受3至6个月的非肝素抗凝治疗，类似于治疗由主要短暂性危险因素引发的静脉血栓栓塞症。对于不合并血栓形成的HIT，也称为孤立性HIT，指南建议非肝素抗凝治疗至少持续至血小板计数恢复，但不推荐持续3个月或更长时间。介于最小时长与最长3个月之间的时长也可以考虑，但需认识到最佳治疗时长尚不明确。

附加治疗

除非肝素抗凝外，其他疗法也可能影响HIT的病程与结局。通常应避免输注血小板，因为现有数据表明这可能增加动脉血栓形成风险与死亡率。然而，对于有严重血小板减少伴出血或需进行高危操作的患者，可考虑输注血小板。

静脉注射免疫球蛋白用于HIT的机制假设是竞争性抑制抗PF4/肝素抗体与血小板及其他细胞上FcR的结合。现有关于其在严重或难治性血小板减少和或血栓患者中使用的报告表明，其可改善临床结局。

HIT的理想疗法是预防其发生。目前正在进行临床试验，评估一种可在实验室诊断前给予的新药，其目标是通过抑制12-脂氧合酶通路来阻断血小板活化，从而阻断临床HIT的发生。同样出于预防目的，在医疗系统层面限制甚至消除普通肝素的使用已被证明可降低HIT的发生率。

未来肝素规避

HIT的缓解通常遵循基于抗PF4/肝素抗体清除时间线的预期轨迹：首先是血小板计数恢复正常，随后是功能试验转阴，最后是筛查试验转阴。尽管传统观念是在急性HIT诊断后避免使用所有肝素，但在某些特定情况下需要更细致的考量。

当患者仍处于血小板减少状态且功能试验仍为阳性时，因此强烈建议避免使用肝素。若患者在此期间绝对需要暴露于肝素，则需要采取措施清除或控制循环抗体。对于远期HIT患者，即患者血小板计数已恢复正常且所有血清学检查均为阴性时，首选避免再次暴露，但若无非肝素抗凝可选，可考虑短期再次暴露。

考虑到复发风险随时间递减的趋势，指南建议患者在急性HIT诊断后佩戴医疗警示手环或携带警示卡3个月，但不超过此期限。然而，至关重要的是，既要教育患者告知所有医疗提供者其HIT病史，也要将肝素永久保留在患者的过敏列表中，以避免不必要的暴露。

超说明书用药

比伐卢定、达那肝素、磺达肝癸钠、静脉注射免疫球蛋白、口服Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班）以及华法林用于HIT属于超说明书用药。

附：