《Cancer Med》 2026年1月刊载韩国 Seoul National University Bundang Hospital,的So Young Ji , Young-Hoon Kim , Won Seok Chang ,等撰写的《放射外科治疗散发性及神经纤维瘤病2 型前庭神经鞘瘤后的肿瘤控制情况。Tumor Control After Radiosurgery in Sporadic and Neurofibromatosis Type 2 Vestibular Schwannomas》（doi: 10.1002/cam4.71480.）。
简介：
对于神经纤维瘤病2 型相关性前庭神经鞘瘤（NF2-VSs）与散发性前庭神经鞘瘤（S-VSs）而言，立体定向放射外科（SRS）治疗后的肿瘤控制率尚不明确。本项全国性、多中心、回顾性研究（KGKRS-21-001）旨在明确这一问题。
神经纤维瘤病2 型（NF2）是一种由位于 22 号染色体上的 NF2 基因突变所引起的神经系统遗传性疾病。这种疾病以常染色体显性遗传方式遗传，其发病率约为每 50，000 人中有一人患病。尽管该病于 1822 年由 Wishart首次描述，但关于 NF2 相关肿瘤的自然发展过程和表现仍有许多未知之处。NF2 的临床特征表现为颅脑、脊髓或周围神经中出现多个肿瘤，以及脑膜瘤和室管膜瘤的形成。
神经纤维瘤病2 型最常见的表现是双侧前庭神经鞘瘤（VSs）的形成，这可能会导致双侧听力丧失、面瘫以及脑干受压。神经纤维瘤病相关 VSs（NF2-VSs）的治疗颇具挑战性，因为尚不明确该疾病的自然发展过程，而且双侧VSs 的治疗需要谨慎考虑以保护耳蜗神经功能。最近的研究表明，立体定向放射外科（SRS）是治疗神经纤维瘤病相关 VSs 的一种安全且有效的治疗选择，尤其适用于小至中等大小的肿瘤。
然而，关于NF2‐VS（神经纤维瘤病伴前庭神经鞘瘤）患者与散发性前庭神经鞘瘤（S‐VS）患者相比，SRS 在肿瘤控制方面的效果，一直存在争议。研究表明，NF2‐VS 与肿瘤复发之间存在显著关联，而另一些研究则认为 NF2‐VS 和 S‐VS 在肿瘤控制率方面并无显著差异。然而，这些研究的样本量较小，限制了其可靠性和统计效力。为解决这一问题，韩国伽玛刀放射外科协会开展了一项全国性多中心回顾性研究（KGKRS‐21‐001），采用倾向评分匹配（PSM）方法，以提供关于 NF2‐VS 患者中 SRS 效能比 S‐VS 患者更优的更有力证据。
方法：
从韩国13 家医疗机构中选取了 4718 名接受立体定向放射外科治疗的前庭神经鞘瘤患者进行分析。将 NF2-VS 病例与 S-VS 病例按照年龄、肿瘤体积和边缘剂量等因素进行倾向评分匹配，比例为 1:1，最终各组各有 122 例病例。
2.1.研究人群与倾向得分匹配
本研究收集了来自全国13 家医疗机构的 4718 名接受 SRS 治疗的VS患者的资料，该研究在获得各机构伦理委员会的批准后进行。在排除了随访时间少于 6 个月、临床数据缺失、在 SRS 之前接受过放疗或接受分次 SRS 的患者后，研究纳入了 4231 名VS患者。基于年龄、肿瘤体积和 SRS 边缘处方剂量的倾向评分被用于将 133 名（3.1%）NF2-VS患者与 S-VS患者进行匹配。匹配操作采用 1：1 的比例进行，使用 0.2 的校准值，不进行替换。因此，本研究共纳入 244 名患者，其中每组各 122 名患者。对这一匹配队列中的总体肿瘤控制率进行了分析。随后，对至少随访 24 个月的患者进行了亚组分析，考虑到 SRS 后VS可能出现的短暂体积膨胀，这种膨胀通常在头两年内会消退。在匹配后计算了各组协变量的标准差差值（SMD），以评估平衡程度。
2.2. 放射外科及随访检查
在所有参与的中心均采用了Leksell伽马刀进行扫描评估（SRS）。治疗方案是利用Leksell伽玛计划系统（瑞典斯德哥尔莫医科达仪器公司）生成的，该系统利用薄层磁共振（MR）成像和/或计算机断层扫描技术。靶区体积是根据在钆剂增强前后获得的 T1 加权、三维、多平面、快速采集、梯度回波的 MR 图像来确定的。在本研究中，边缘处方剂量是通过考虑肿瘤体积和患者听力状况等因素来确定的。随访的 MR 成像通常在 SRS 后 3 至 6 个月进行，然后每年进行一次，随访 MR 图像上肿瘤体积通常以 1 毫米的层厚测量。在本研究中，MR 图像的层厚主要为 1 毫米；但如果在各中心统一应用，则允许厚度最高达 3 毫米。
2.3. 结果与统计方法
主要的观察指标是立体定向放射外科（SRS）治疗后的肿瘤控制情况，其定义为肿瘤体积小于 SRS 时的体积的 120% 以及/或者在放射外科后的短暂体积膨胀后肿瘤体积有所减小，这考虑了 SRS 后VSs的通常发展过程。使用 Kaplan-Meier 方法分析了肿瘤控制率，并通过 log-rank 检验比较了匹配的 NF2-VS 队列和 S-VS 队列之间的肿瘤控制差异。为了阐明肿瘤生长的风险因素，对三个协变量（年龄、边缘处方剂量和肿瘤体积）进行了分类分析，使用 Cox 比例风险模型。该分析是在匹配患者中进行的，这些患者接受了超过 24 个月的随访。使用具有单变量 Cox 回归中显著风险比的协变量进行了多变量 Cox 回归分析。协变量的截断值是根据 R 中“maxstat”包计算的最大选择秩统计量的 2.5% 和 97.5% 分位数之间的值计算得出的。如果从最大选择秩统计量中未确定显著的截断值，则选择具有临床意义的截断值。对于每个 NF2-VS 队列和 S-VS 队列，也都使用分类协变量进行了此项分析。统计学显著性设定为 p < 0.05。所有统计分析均使用 R 版本 4.4.1 进行（奥地利维也纳统计计算基金会）。
2.4. 伦理声明
本研究已获得首尔国立大学盆唐医院伦理委员会的批准（编号：B-2203-743-104），同时也获得了其他参与机构伦理委员会的批准。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》的规定。由于研究设计为回顾性研究，伦理委员会未要求签署知情同意书。
结果：
在匹配的两组中，年龄、肿瘤体积以及边缘剂量均未发现显著差异。立体定向放射外科治疗（SRS）后 1 年、3 年和 10 年的总体肿瘤控制率分别为 93.3%、87.7%和 80.7%，NF2-VS 组和 S-VS 组之间无显著差异（p = 0.63）。亚组分析显示，年龄≤19 岁是 NF2-VS 患者肿瘤控制的显著不良预后因素（p < 0.001），而在 S-VS 队列中未发现此类相关性（p = 0.78）。
在采用倾向评分匹配（PSM）之前，NF2-VS 组的患者年龄明显小于 S-VS 组（37.4 ± 17.3 岁 对比 55.0 ± 12.9 岁，p < 0.001），肿瘤体积也更大（4.4 ± 5.7 对比 2.6 ± 3.4 立方厘米，p < 0.001），且边缘处方剂量更低（12.3 ± 1.2 对比 12.6 ± 1.1 戈瑞，p = 0.018）。然而，在采用 PSM 后，这三项协变量实现了平衡，使得两组的协变量特征变得相似。表 1 汇总了 PSM 之前和之后的协变量情况。
总体匹配队列分析显示，立体定向放射治疗（SRS）后 1 年、3 年和 10 年的肿瘤控制率分别为 93.3%、87.7%和 80.7%。在匹配的 S-VS 队列中，1 年、3 年和 10 年的实际肿瘤控制率分别为 91.3%、87.4%和 81.1%。相比之下，匹配的 NF2-VS 队列在 1 年、3 年和 10 年的肿瘤控制率分别为 95.4%、88.1%和 79.9%。然而，这两个匹配队列之间的肿瘤控制率差异无统计学意义（p = 0.630；对数秩检验）（图 1）。
总共对173 名匹配患者进行了超过 24 个月的随访，其中包括 90 名 S-VS 患者和 83 名 NF2-VS 患者。S-VS 组和 NF2-VS 组在肿瘤控制方面没有显著差异（p = 0.670；对数秩检验）（图 2A）。最大选择的秩统计确定了年龄的显著分界值为 19 岁，而其他协变量则未发现显著分界值（图 2B）。以下选定的分界值用于对除年龄以外的协变量进行分类：边缘处方剂量为 11 和 12 Gy，肿瘤体积为 4 和 10 cm³。肿瘤控制的危险比（HR）见表 2。多变量 Cox 比例风险模型显示，较年轻年龄（≤ 19 岁）（HR，4.54；95%置信区间 [CI]，1.70 - 12.11；p = 0.003）和低于 11 Gy 的边缘处方剂量（HR [95% CI]，5.92 [1.91 - 18.39]；p = 0.002）显著增加了肿瘤生长的风险。根据年龄和边缘剂量的不同，肿瘤进展的生存差异如图 2C、D 所示。
根据科斯回归分析中两个重要协变量（边际处方剂量和年龄）得出的生存曲线，按照NF2 状态进行了分层，分别呈现于图 3 中。在年龄小于 19 岁的年轻患者中，NF2‐VS 的进展速度明显快于 NF2‐VS 患者（风险比 [95%置信区间]，9.03 [2.73 - 29.85]；p < 0.001）或 S‐VS 患者（风险比 [95%置信区间]，6.47 [2.15 - 19.42]；p < 0.001）（图 3A 和表 3）。接受低于 11Gy 剂量治疗的 NF2‐VS 患者，其进展结果明显比接受 11Gy 或更高剂量治疗的 S‐VS 患者（风险比 [95%置信区间]，4.63 [1.45 - 14.84]；p = 0.010）或 NF2‐VS 患者（风险比 [95%置信区间]，5.76 [1.73 - 19.17]；p = 0.004）更差（图 3B 和表 4）。由于所有年龄小于 19 岁的 NF2‐VS 患者均接受了 11Gy 或更高剂量的边缘剂量治疗，因此可以排除 NF2‐VS 队列中年龄小于 19 岁与剂量低于 11Gy 之间的潜在混杂因素。
4. 讨论
本研究旨在比较NF2‐VS 患者与 S‐VS 患者接受 SRS 治疗后的疗效。结果表明，NF2‐VS 患者和 S‐VS 患者在接受 SRS 治疗后，肿瘤控制效果无显著差异。在 NF2‐VS 患者中，SRS 通常采用较低的边缘处方剂量，与 S‐VS 患者相比有所不同。这种调整旨在尽可能保留听力功能。SRS 参数的差异可能导致 NF2‐VS 患者接受 SRS 治疗的疗效与 S‐VS 患者有所不同。然而，由于 NF2 是一种罕见的遗传性疾病，以往的研究大多只分析了少量患者，导致结果不一致。据我们所知，这是首个全国性多中心研究，将 PMS 融入其中，以平衡两组之间 SRS 相关的协变量。
NF2 类型的前庭神经瘤相较于 S 类型的前庭神经鞘瘤通常具有更快的生长速度。然而，在本研究中，对于接受立体定向放射外科治疗后的肿瘤控制情况，NF2 类型的前庭神经鞘瘤与 S 类型的前庭神经鞘瘤之间并无显著差异。这表明，尽管 NF2 类型的前庭神经鞘瘤具有更快的自然生长趋势，但立体定向放射外科仍可作为一种有效的治疗选择。此外，根据我们的研究结果，在肿瘤体积较大时，立体定向放射外科更常用于 NF2 类型的前庭神经鞘瘤，而较少用于 S 类型的前庭神经鞘瘤。这可能是由于存在双侧的前庭神经鞘瘤，需要对双侧的听力状况以及肿瘤可能的增大情况进行仔细监测。当听力下降或肿瘤达到临界大小时，治疗就变得至关重要，此时立体定向放射外科可能就成为必要的治疗手段。
本研究的关键要点之一是，年龄较小（≤ 19 岁）与肿瘤控制不佳显著相关。同样，在一项样本量有限的研究中，也观察到年轻患者无进展生存期缩短的现象，但该研究无法得出明确结论。从历史上看，NF2 被分为两种临床类型，即威沙特型和费林-加德纳型[ the Wishart phenotype and the Feiling‐Gardner phenotype]。威沙特型更具侵袭性，其特征是年龄小于 20 岁的患者出现快速进展的多发性肿瘤。另一方面，费林-加德纳型较为温和，表现为在晚年出现较少缓慢生长的肿瘤。NF2 的严重程度谱主要取决于 NF2 基因中存在的改变类型，剪切突变会导致更严重的疾病表现，而错义功能缺失突变则往往导致较轻微的疾病进程。NF2 患者的表型差异可能会影响 SRS 后肿瘤控制的效果。综合这些分类、先前研究的结果以及我们的发现，可以明显看出，年龄小于 19 岁的患者中 NF2 - VS（前庭神经鞘瘤）在接受 SRS（立体定向放射外科）治疗时，肿瘤控制效果往往不如年龄较大的患者。此外，患有严重 NF2 基因变异或 Wishart 表型的 NF2 患者在接受 SRS 治疗后可能预后较差。其他放射外科方法，如低分割 SRS（比单次分割 SRS 生物有效剂量更高），可能在特定情况下（如观察到该亚组肿瘤生长相对较快的情况）提供更好的疗效。然而，这仍是一个有待前瞻性验证的假设。针对特定基因突变的同时进行放化疗或放化疗手术，也可能成为这些患者管理方面的一种有前景的方法。
鉴于目前的了解，即在NF2 的发病情况以及血管畸形（VS）的生长速度方面尚未发现明显的种族差异，这项仅在具有单一种族背景的韩国人群中进行的研究，或许仍适用于西方人群。此外，由于本研究仅探讨了 SRS 后的肿瘤控制情况，并未包括 SRS 之前的生长率或听力测试数据，因此难以建议合适的治疗前监测间隔时间。然而，根据本研究的结果，可以大致建议：在 SRS 后的首次 MRI 应在 6 个月内进行，随后每隔 1 至 2 年进行监测，持续 10 年。对于 19 岁以下的 NF2 - VS 患者，鉴于该亚组可能具有侵袭性行为，可能需要更密切的监测，即在 SRS 后进行更频繁的 MRI 检查。
本研究存在一些局限性。首先，对于前庭神经鞘瘤（VSs）的立体定向放射外科治疗（SRS）后肿瘤控制情况，没有明确的评判标准，因为患者在接受治疗后会出现短暂的体积扩张。通常情况下，SRS 后肿瘤会在 2 年内再次缩小，尽管也有少数病例中肿瘤的缩小发生在几年之后。本研究观察到，随访时间较长的患者肿瘤控制情况良好，这很可能与上述现象有关。此外，目前尚不清楚 NF2 类型 VSs 中的短暂体积扩张是否与 S 类型 VSs 中的类似情况相同。尽管从 PMS 总体队列中选择至少随访 2 年的患者可能对结果产生潜在影响，但结果始终显示出年龄小于 20 岁的 NF2 类型 VS 患者中早期肿瘤控制失败的趋势。其次，不同机构在肿瘤体积测量、规划技术和随访政策方面存在差异；然而，这种异质性的影响可能微乎其微。这是因为大多数医疗机构都遵循一种一致的协议，即获取层厚为 1 至 3 毫米的磁共振图像，并且它们的规划与针对其他良性脑肿瘤所采用的规划一致，旨在覆盖超过 97%的肿瘤体积。因此，不同医疗机构之间的差异不太可能对总体结果产生显著影响。第三，年轻患者的严重基因突变并未得到证实。然而，确认 NF2 患者中的基因突变仍然具有挑战性。这主要是因为立体定向放射外科通常是无手术治疗的首选方法，而且目前只有 25%至 60%的没有该疾病家族史的 NF2 患者能够通过血液检测出其基因突变。因此，有必要进一步努力来识别基因突变，并利用患者肿瘤之间的基因差异开发精准放射肿瘤学。此外，听力未纳入结果分析，因为由于研究的回顾性、多机构设计，无法可靠地获得完整的听力测试数据。由于本研究的重点在于肿瘤控制，因此我们计划开展一项后续调查，专门研究立体定向放射外科治疗（SRS）后听力的保护情况。
结论：
SRS 对 NF2-VS 和 S-VS 的肿瘤控制效果相当。然而，在 NF2-VS 患者中，年龄较小（≤ 19 岁）与较差的肿瘤控制效果相关，这表明年龄可能是治疗决策中的关键因素。
在进行立体定向放射外科治疗后，NF-2型VS和 散发VS患者的肿瘤控制情况没有差异。然而，在 NF-2型血管瘤患者群体中，年龄小于20 岁的患者在接受 SRS 治疗后的肿瘤控制情况明显不如年龄较大的患者的。