《Journal of Neurooncology》 2025年12月29日在线发表荷兰Haaglanden Medical Center,的Jeroen Crouzen , Mirjam Mast , Melissa Kerkhof , 等撰写的《对于多发脑转移瘤患者而言，治疗方式已从全脑放疗转变为采用高精度多模式治疗，其中包括立体定向放疗。Paradigm shift in patients with multiple brain metastases from whole brain radiotherapy to high precision multimodality treatment including stereotactic radiotherapy》（doi: 10.1007/s11060-025-05389-z.）。
背景：
对于患有4 个及以上脑转移瘤（BM）的患者，全脑放疗（WBRT）正逐渐被高精度多模式治疗（包括立体定向放疗（SRT））所取代。这种趋势对生存率的影响尚不明确。我们的研究考察了在治疗模式转变的这一时期内，接受脑转移瘤放疗的患者生存率的时间变化趋势。
在过去15 年里，多发性脑转移瘤（BM）的放射治疗方式发生了重大变化。在 2020 年之前，荷兰指南建议对于 3 个以下的脑转移瘤患者采用立体定向放射治疗（SRT），而对于 4 个或更多个的脑转移瘤患者则采用全脑放疗（WBRT）。从 2020 年起，荷兰指南建议对于 4 个或更个多的脑转移瘤患者，SRT 也可作为 WBRT 的替代治疗方案。此后，对于多发性脑转移瘤，WBRT 大多已被立体定向放射治疗（SRT）所取代，这样既能更好地保护神经认知功能和生活质量，又不会对生存率产生负面影响。随着技术的进步，例如针对多个靶点的单中心放射治疗技术，与基于直线加速器（LINAC）的 SRT 相比，以往 SRT 在多发性脑转移瘤治疗中的诸多缺点已不再那么突出。因此，对于≥ 4 个脑转移瘤的患者，可以在 30 分钟内接受 SRT 治疗。
与此同时，针对特定原发性肿瘤的系统性治疗手段，如靶向治疗和免疫治疗，也已问世。这些治疗方法在治疗BM方面比大多数化疗药物更具疗效。对于小且无症状的BM病例，可以推迟放疗，而优先采用免疫疗法和/或靶向药物治疗。然而，大多数BM是伴有症状的，因此确实需要局部治疗，如手术和立体定向放射治疗。
BM患者的长期生存趋势尚不明确，多项大型研究得出的结果存在分歧，即关于其生存率是否随时间推移而有所提高或保持稳定尚无定论。在本报告中，我们旨在评估 13 年期间BM患者的生存趋势，重点关注患有 4 个或更多个BM且接受过放疗治疗的患者。
方法：
纳入2010 年至 2023 年间新诊断的脑转移瘤患者，无论其脑转移瘤的数目或原发恶性肿瘤的类型如何。若患者此前已接受过颅部放疗，则予以排除。使用 Log-rank 检验评估不同治疗年份之间的生存率差异。P 值≤0.05（双侧）被视为具有统计学意义。
患者选择与伦理问题
2010 年至 2023 年期间，在 Haaglanden医疗中心接受过立体定向放射治疗（SRT）或全脑放疗（WBRT）的成年患者（无论其脑转移瘤的数目或原发恶性肿瘤为何）均被纳入回顾性研究。排除标准为：先前接受过颅内放射治疗的患者（n = 64）；治疗前已确诊或通过影像学检查证实存在脑膜病变（LMD）的患者。一些由除 LMD 以外的其他原因引起的脑膜局部强化的患者未被排除。既往的神经外科切除手术不是排除标准。
莱顿、海牙和代尔夫特的医学伦理委员（The Medical Ethics Committee Leiden The Hague Delft）会为此次研究批准了无需知情同意的规定（参考编号 N24.102）。
治疗特点
对于有相关信息的患者，会确定其肿瘤总体积（GTV）。这些患者中大多数接受了立体定向放射治疗（SRT）来治疗BM。对于BM患者，临床靶体积（CTV）与肿瘤总体积相同，但对于术后对切除瘤腔进行照射的患者，CTV 则被定义为切除腔。计划靶体积（PTV）则定义为 CTV 以外加上 0 毫米、1 毫米或 2 毫米的径向边缘外扩的区域。2 毫米的 CTV-PTV 边缘外扩在 2015 年之前使用，而自 2017 年起则使用 1 毫米的边缘外扩。2015 年至 2016 年期间或当BM靠近脑干时，未使用 CTV-PTV 边缘外扩。
从2010 年到 2016 年，患者接受 Novalis Classic LINAC（由德国费尔德基林的脑力公司生产）进行立体定向放射治疗（SRT），并使用 Synergy LINAC（由瑞典斯德哥尔摩的医科达公司生产）进行全脑放疗（WBRT）；从 2016 年起，则使用 Versa HD LINAC（同样由瑞典斯德哥尔摩的艾利卡特公司生产）进行放疗。SRT 的剂量和分割方案通常为较小肿瘤的 1×21Gy 或 1×18Gy，较大肿瘤或切除瘤腔的则为 3×8.5Gy 或 3×8Gy。WBRT 的剂量和分割方案通常为 5×4Gy 或 10×3Gy。在 2020 年之前，当脑转移瘤数量≥4 个或原发肿瘤为小细胞肺癌（SCLC）时，会进行 WBRT。从 2020 年起，单中心 SRT 可供使用，这意味着对于有超过 4 个脑转移瘤且肿瘤总体积有限的患者，SRT 也可用于治疗。WBRT 仍偶尔会在单个脑转移瘤体积或累积脑转移瘤体积被认为不适合 SRT 的患者中使用。
对患者的后续跟踪通常通过磁共振成像（使用钆增强的T1 加权图像、T2 加权图像、弥散加权序列以及灌注序列（视情况而定））每三到四个月进行一次，同时还会安排一次门诊检查。
治疗结果的定义
生存时间从BM确诊之日计算至死亡之日。局部复发（LR）的定义依据 RANO-BM 标准（定义），即在BM区域出现新的肿瘤生长。放射性坏死（RN）定义为在原计划治疗区（PTV）内出现的对比剂增强性病变。典型特征包括最初的体积增大后出现低灌注、脑水肿和体积减少。如果对比剂增强范围有限或在立体定向放射治疗（SRT）后不久出现且之后没有变化，则不被定义为放射性坏死。根据 CTCAE 第 5.0 版，放射性坏死可分类为无症状（1 级）或有症状（≥ 2 级）。如果有组织学证据，也会在评估中加以使用，尤其是在区分放射性坏死与局部复发时。区域复发（RR）定义为在原 PTV 之外的脑部或硬脑膜出现新的肿瘤生长。最后，局部弥散（LMD）定义为肿瘤扩散至蛛网膜、软脑膜或脑脊液（CSF），通常通过 MRI 和/或脑脊液细胞学诊断。
结果：
共纳入1106 名患者进行分析。其中，832 名（75%）接受了立体定向放射治疗（SRT）治疗，而 274 名（25%）接受了全脑放疗（WBRT）治疗。中位脑转移瘤数目为 2 个（四分位距 1 - 5 个），367 名（33%）患者有 4 个或更多的脑转移瘤。随着时间的推移，接受基于直线加速器的 SRT 而非 WBRT 治疗的脑转移瘤数量≥ 4 个的患者比例逐渐增加：2010 - 2014 年：9 人（11%）；2015 - 2019 年：52 人（31%）；2020 - 2023 年：80 人（68%）。随着时间的推移，脑转移瘤数量≥ 4 个的患者的生存率有所提高（2010 - 2014 年的中位生存期：5 个月；2015 - 2019 年：6 个月；2020 - 2023 年：7 个月，P < 0.001）。
基线特征
总共纳入了1106 名患有BMs的患者。其中 832 名（75%）患者接受了立体定向放射治疗（SRT），而 274 名（25%）患者接受了常规放疗（WBRT）。脑转移瘤的中位数量为 2 个（四分位数范围为 1 至 5 个）。大多数患者的原发肿瘤为肺癌（772/1106；65%），其中最常见的类型为非小细胞肺癌腺癌（455/1106；41%）、乳腺癌（133；12%）和非腺癌型非小细胞肺癌（93；8%）。患者详细数据见表 1。接受 SRT 治疗的 832 名患者总共接受了 1896 个脑转移瘤的治疗。其中，91%（1724 个）为原位脑转移瘤，而 9%（172 个）为术后接受放疗的脑转移瘤。详细的个体脑转移瘤数据可在补充表 1 和补充表 2 中找到。最常见的原发肿瘤的随时间推移的中位生存期见补充表 3。
表1.患者特征。
对于≥4 个BM的患者，治疗方式从全脑放疗（WBRT）改为立体定向放疗（SRT）。
有1 - 3 个BM的患者中，中位生存期为 10 个月，而有≥4 个BM的患者中为 6 个月（P < 0.001）（图 1）。有≥4 个BM的患者比例随着时间的推移而增加：2010 - 2014 年为 123/375（33%），2015 - 2019 年为 206/445（46%），2020 - 2023 年为 132/286（46%）。采用 SRT 治疗有≥4 个BM的患者的比例也随着时间的推移而增加：2010 - 2014 年为 9/86（10%），2015 - 2019 年为 52/170（31%），2020 - 2023 年为 80/118（68%）（补充图 1）。
研究发现，具有4 个及以上BM的患者（图 2A）以及 1 至 3 个BM的患者（图 3A）的生存率随时间显著提高。对于具有 4 个及以上BM的患者，在分别分析接受立体定向放射治疗（SRT）（图 2B）和全脑放疗（WBRT）（图 2C）治疗的患者时，未观察到生存率随时间的增加。而对于 1 至 3 个BM的患者，接受 SRT 治疗的患者（图 3B）的生存率随时间有所提高，而接受 WBRT 治疗的患者（图 3C）则未见此情况。
生存预后因素
所有患者的中位生存期为8.5 个月（补充图 2），而接受 SRT 治疗的患者这一时间为 10 个月，接受 WBRT 治疗的患者为 5 个月（P < 0.001；补充图 3）。接受 SRT 治疗的患者中首次进行BM的比例随着时间的推移而增加：2010 - 2014 年为 41/285（14%），2015 - 2019 年为 61/306（20%），2020 - 2023 年为 88/244（36%）。
在多变量Cox 回归分析中，与较差生存率显著相关的独立因素为：年龄较大、未在放疗前进行切除、累积放疗剂量较高、全脑放疗（WBRT）而非局部放疗（SRT）、KPS 评分低于 80 分且伴有颅外转移、治疗时间在 2010 年至 2014 年而非 2020 年至 2023 年，以及包括小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤和结直肠癌在内的多个脑转移瘤（表 2）。在对累积脑转移体积等因素进行校正后，更多的脑转移瘤与较低的生存率并无关联。
对于≥10 个BM或BM总体积≥30 立方厘米的情况适用此标准
在接受SRT 治疗且接受 10 个以上放疗部位治疗的患者（n = 34）中，中位生存期为 7.5 个月（12 个月后存活率为 38%）。在接受 1 至 10 个放疗部位治疗的患者（n = 798）中，中位生存期为 10 个月（12 个月后存活率为 44%）。接受 10 个以上放疗部位治疗的患者与接受 1 至 10 个放疗部位治疗的患者在生存率方面无统计学显著差异（P = 0.418）。
当根据累积BM对接受 SRT 治疗的患者群体进行分组时，发现以下差异：10 个月的中位生存期以及 12 个月后的 41%（体积在 0 - 15 cm³ 之间），12 个月后的 7 个月的中位生存期以及 32%（体积在 15 - 30 cm³ 之间），以及 12 个月后的 4 个月的中位生存期以及 17%（体积大于 30 cm³）。如此分组后，生存率的差异并不显著（P = 0.078）。然而，当将累积体积作为连续变量进行分析时，它与生存率显著相关（P = 0.008）。
SRT 后的放射性坏死和复发
在立体定向放射治疗（SRT）后，151 例（8%）BM样本中发现了放射性神经瘤（RN），其中 42 例为 1 级（无症状），109 例（6%）为 2 级及以上。12 个月时有症状的 RN 清除生存率为 93%，5 年时为 84%（补充图 4）。治疗方案包括地塞米松、贝伐珠单抗和手术（补充表 4）。在 3 例中，患者在 LR 后再次接受 SRT 治疗后，在BM中又发现了 RN。在 6 例中，患者在 RR 后接受了补救性 SRT 治疗后，在BM中又发现了 RN。未报告有在全脑放疗（WBRT）后出现 RN 的病例。
在接受立体定向放射治疗（SRT）的 75 名患者中，有 92 例（5%）出现了局部复发（LR），而在接受常规放疗（WBRT）的患者中，有 25 例（9%）出现了局部复发。接受 SRT 治疗后的无局部复发生存率为 1 年时的 94%，5 年时为 87%（补充图 5）。接受 SRT 治疗的 329 名患者中出现了远处转移（RR），而接受 WBRT 治疗的 29 名患者中出现了远处转移。针对局部复发和远处转移的治疗包括（再次）放疗、（再次）立体定向放射治疗以及（再次）切除（补充表 4）。在接受 SRT 治疗的患者中，有 63 人（8%）出现了局部晚期病变，在接受 WBRT 治疗的患者中，有 11 人（4%）出现了局部晚期病变。
无放疗相关死亡生存率
接受立体定向放射治疗（SRT）的大多数患者在之后并未接受全身放疗（WBRT）。在 SRT 治疗后，有 74 名（9%）患者因局部复发（LR）、远处转移（RR）或淋巴结转移（LMD）而接受了全身放疗。接受 SRT 后的无全身放疗生存率在 6 个月后为 94%，12 个月后为 88%，5 年后为 82%（补充图 6）。在 2010 年至 2014 年接受治疗的患者中，无全身放疗生存率为 12 个月后 84%，5 年后 71%。在 2015 年至 2019 年接受治疗的患者中，无全身放疗生存率为 12 个月后 87%，5 年后 84%。在 2020 年至 2023 年接受治疗的患者中，无全身放疗生存率为 12 个月后 92%，3 年后 91%。
讨论
这项研究表明，对于≥ 4 个脑转移瘤的治疗方式发生了重大转变，立体定向放射治疗（SRT）的使用比例从 2010 年的 10%上升至 2023 年的 68%，几乎完全取代了常规放疗（WBRT）。尽管避免了对健康脑组织进行选择性照射，但患者的生存率随着时间的推移有所提高，这证明了这种治疗方式的转变是合理的。对于有多处脑转移瘤的患者，立体定向放射治疗（SRS）会作为多模式治疗（包括切除术和全身治疗）的一部分使用。在姑息治疗的环境中，由于 WBRT 对生活质量有不利影响，应尽量限制其使用，这与 QUARTZ 试验的结果相符。有了基于高效直线加速器的针对多个靶点的单中心技术，患者可以在 30 分钟内接受针对多处脑转移瘤的治疗，治疗计划质量高且临床效果良好。这使得针对多发脑转移瘤的 SRT 在常规临床实践中成为可行的治疗方式。
本研究存在一些局限性，在分析结果时应予以考虑。回顾性设计限制了得出明确结论的能力，但有助于为前瞻性试验的设计生成假设。在表1 中，SRT 和 WBRT 治疗组之间存在诸如卡诺夫斯基身体机能状态、BM数量和原发肿瘤等因素的子组差异。此外，由于当前的成像技术通常无法准确区分 RN 和 LR，因此诊断主要依赖于随着时间推移结合临床因素和放射影像学证据，并伴有一定程度的诊断不确定性。尽管存在这些局限性，但本研究描述了一个庞大的患者群体（n = 1106），其中包括 2010 年至 2023 年期间在我们部门接受BM放疗治疗的所有患者，这使其能够代表其他部门的患者群体。如此庞大的患者数量使得能够对生存率进行多变量分析，从而能够调整混杂因素。
尽管患有≥ 4 个脑转移瘤的患者比例随着时间的推移也在不断增加（2020 - 2023 年为 46%，2010 - 2014 年为 33%），但整个研究群体的生存率还是有所提高（见图 2A 和图 3A）。患有≥ 4 个脑转移瘤的患者以及仅有 1 - 3 个脑转移瘤的患者的生存率都有所提高。患有≥ 4 个脑转移瘤的患者生存率的提高可能是多因素作用的结果。这种改善的原因可能包括更广泛可用的能够穿透血脑屏障并针对特定原发肿瘤的全身性治疗方案。最近的证据确实表明，接受免疫治疗的患者生存率有所提高。这些治疗方案在早期时间组中并不广泛可用，这可以解释最近时间组中更高的生存率。另一个解释可能是通过更先进和更广泛可用的成像技术更早地检测到脑转移瘤。对脑转移瘤进行手术切除的使用增加，包括在有多个脑转移瘤的患者中作为多模式治疗手段，也可能是一个促成因素。
我们的数据表明，从全脑放疗（WBRT）转向高精度多模式治疗（包括立体定向放射治疗、切除手术和全身疗法）能够提高患有≥ 4 个脑转移瘤的患者的生存率。当分别对全脑放疗组和立体定向放射治疗组的生存情况进行分析时，随着时间的推移，生存率保持稳定（图 2B 和 C），且立体定向放射治疗组的生存率高于全脑放疗组。在过去几年中，接受立体定向放射治疗的患者比例相对于全脑放疗有所增加，尤其是在有多个脑转移瘤的患者中。将所有患者综合分析后，生存率随时间有所提高（图 2A）。这表明，在患有≥ 4 个脑转移瘤的患者中，立体定向放射治疗和全脑放疗的生存率保持稳定，从全脑放疗转向立体定向放射治疗有助于提高生存率。该结果还表明，在患有≥ 4 个脑转移瘤的患者中，立体定向放射治疗不劣于全脑放疗，这与近期的文献报道一致。
在对诸如累积BM体积等因素进行校正后，BM数量并未独立影响生存率（表 2）。这表明累积BM体积比BM数量更为重要。因此，在估算预期寿命和做出临床决策时，应优先考虑诸如累积BM体积等因素，而非BM数量。我们的研究结果支持对现有使用BM数量而非体积的预后评估工具进行修改，例如当前的分级预后评估方法。
在大多数患者中，放疗可以多年不进行。在我们的研究队列中，无放疗生存率在5 年后达到了 82%。这一比例随着时间的推移有所上升（2020 - 2023 年为 1 年后为 92%），这可能部分是由于自 QUARTZ 试验发表以来，放射肿瘤科医生开具放疗处方的意愿有所降低。这项随机研究表明，与最佳支持治疗相比，放疗对生存率没有改善。我们的结果表明，在 SRT 之后，通常可以在临床实践中避免放疗。
包括荷兰BM指南在内的多项指南均建议，对于BM个数不超过 10 次且累计BM体积小于 30 立方厘米的患者，应采用立体定向放射治疗（SRT）。在我们的研究样本中，有少数BM个数超过 10 次或累计BM体积较大的患者接受了 SRT 治疗。这些患者的生存率看起来相对良好，其中BM个数超过 10 次的患者 1 年生存率为 38%。BM累计体积大于 30 立方厘米的患者的 12 个月生存率为 17%，中位生存期为 4 个月。接下来的问题是，在BM累计体积较大的患者中，是否应该优先选择 SRT 而不是全脑放疗（WBRT），因为 WBRT 的治疗效果通常较差，在虚弱患者中的中位生存期为 2 至 4 个月。
未来的研究将进一步明确大剂量BM的最佳治疗方案，例如分阶段的立体定向放射治疗、术前放射治疗以及大分割放射治疗。此外，放射治疗与免疫治疗以及其他现代全身性疗法之间的相互作用也需要进一步研究。
结论：
对于接受过多发（≥ 4 个）BM治疗的患者而言，当放疗方式从全身放疗转变为高精度多模式治疗（包括近距离放疗、手术切除和全身治疗）时，患者的生存率有所提高。
在2010 年至 2023 年期间，对于大多数患有 4 个及以上脑转移瘤的患者，其治疗方式从全身放疗转变为局部放疗、手术切除以及全身性治疗。尽管在此期间取消了对脑部的择期照射，但患者的生存率却有所提高，这支持了在这一姑息治疗环境中治疗模式的转变