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2025年12月11日，莱顿大学Marcel JM Schaaf在Molecular Psychiatry发表：Mineralocorticoid and glucocorticoid receptor heterodimers mediate cortisol-induced behavioural changes via modulation of glutamatergic signalling，揭示了盐皮质激素受体与糖皮质激素受体异源二聚体通过调节谷氨酸能信号传导介导皮质醇诱导的行为改变。

压力既是多种神经精神障碍（如焦虑症、重度抑郁症）的诱因，也是其恶化因素，其行为效应部分由应激激素皮质醇通过盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）介导。尽管MR与GR可形成异源二聚体，其生理意义长期不明。本研究构建了能选择性形成同源或异源二聚体的MR/GR突变体并在MR/GR双敲除斑马鱼中表达。行为实验显示，皮质醇仅在MR/GR异源二聚体存在时诱导过度活跃行为。RNA测序揭示该异源二聚体调控谷氨酸能信号相关基因；进一步通过CRISPR/Cas9编辑mGluR3基因中的激素反应元件，完全阻断了皮质醇的行为效应。药理学实验还表明GABA能和5-HT能系统亦参与其中。综上，MR/GR异源二聚化是应激诱发行为改变的关键机制，通过协调多个神经递质通路发挥核心调控作用。

图一 皮质醇介导的行为依赖于GR和MR

为研究压力与皮质醇相关的行为，作者采用了明暗反应实验，该实验广泛应用于斑马鱼幼体行为研究。

结果：

实验包含交替的明暗阶段（各7.5分钟，共30分钟）。在明亮阶段，幼鱼通常活动减少，但经应激或高剂量皮质醇处理后，其移动距离显著增加；而在黑暗阶段，幼鱼本就活跃该行为不受皮质醇影响。皮质醇诱导的明亮期活动增强已被证实依赖于糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）信号。作者将96 hpf幼鱼经不同浓度皮质醇（10 ng/ml-10 µg/ml）处理20小时。结果显示，仅5 µg/ml和10 µg/ml剂量显著增加总移动距离。进一步实验表明：皮质醇处理使移动距离从溶剂组的83.14 mm升至307.23 mm；预先给予GR拮抗剂（米非司酮）或MR拮抗剂（依普利酮）均可完全阻断该效应；GR或MR基因敲除幼鱼对皮质醇无反应，而野生型幼鱼移动距离约增加2倍。综上，尽管GR激活可能启动行为反应，但MR活性同样不可或缺，二者协同介导皮质醇的行为效应。

图二 皮质醇介导的行为依赖于GR与MR的异源二聚化

为探究MR和GR在皮质醇介导行为中的作用，作者利用新构建的MR/GR双敲除斑马鱼（MGRKO）。

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结果：

发现其对皮质醇无行为反应，但基础表型正常；通过共注射斑马鱼MR（zMR）和GR（zGR）可恢复皮质醇诱导的过度活跃行为。分子验证显示，GR特异性调控靶基因fkbp5，而MR调控jdp2b，表明两者均具功能活性。为区分行为效应依赖同源还是异源二聚化，作者通过定点突变构建了二聚化特异性受体：仅能形成异源二聚体的组合（zGR(DD) + zMR(RR)）或仅能同源二聚的组合（zGR(DR) + zMR(RD)）。值得注意的是，zMR中R642D突变导致其完全失活，这是斑马鱼MR特有的现象。行为实验结果显示，野生型（zGR + zMR）和仅能异源二聚的组合均能恢复皮质醇诱导的活动性增加（约3倍），而仅能同源二聚的组合则无效。综上，MR/GR异源二聚化是皮质醇诱发行为改变所必需的机制，揭示了应激激素通过受体异源复合物精准调控神经行为的新通路。

图三 皮质醇诱导的过度活跃行为依赖于GABA_A受体，并可通过提高5-羟色胺水平得以缓解

为验证grm3信号减弱在行为中的作用，作者用mGluR2/3拮抗剂LY341495处理幼鱼一整夜（20小时）。

结果：

10 nM和100 nM LY341495分别使幼鱼总移动距离增加约4倍和5.5倍，模拟了皮质醇的效应，说明谷氨酸能信号减弱足以引发过度活跃行为。为进一步探究机制，作者考察了其他神经递质系统是否参与。鉴于小鼠研究显示应激可促使五羟色胺神经元从释放谷氨酸转向释放GABA，作者首先测试GABA的作用：共用GABAA受体拮抗剂Gabazine可完全阻断皮质醇引起的运动增加，而GABAB拮抗剂CGP-55845无效，表明GABAA信号增强是关键环节。接着，作者检验五羟色胺（5-HT）的作用：在行为测试前20分钟给予5-HT或整夜共用抗抑郁药氟西汀（SSRI），均能完全消除皮质醇诱导的活动增强；而氟西汀单独使用无影响。这说明提升5-HT水平可逆转皮质醇的行为效应。综上，皮质醇通过MR/GR异源二聚体下调grm3削弱谷氨酸能信号，进而增强GABAA受体活性，最终导致运动亢进；而激活五羟色胺系统可抵消这一过程。该机制与小鼠中观察到的应激诱导神经递质转换现象高度一致。

综上所述，本研究通过斑马鱼模型，首次赋予MR/GR异源二聚化明确的生物学意义，揭示其在皮质醇诱导行为中的核心作用。结果表明，这一机制在脊椎动物中高度保守，可能在应激适应的神经生物学过程中发挥关键作用。该发现不仅拓展了对应激相关行为调控范式的理解，也为应激相关精神疾病的预防和治疗提供了新的分子靶点与干预策略。