王涛教授：ADC 时代下，HER2 晚期乳腺癌治疗重大进展

一线治疗

目前，国内《2025 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》、《2025 中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》及《2024 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》三大指南均一致推荐 THP（紫杉类 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗）和 THPy（紫杉类 + 曲妥珠单抗 + 吡咯替尼）方案作为 HER2 阳性乳腺癌晚期一线标准方案，证据等级为 IA 类。

THP 方案的疗效基石源于经典的 CLEOPATRA 研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期研究，共纳入 808 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，对比了 THP 方案与曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂方案的疗效。结果显示，THP 组患者中位无进展生存期（PFS）达 18.7 个月，显著优于对照组的 12.4 个月（HR=0.69）；中位总生存期（OS）更是长达 57.1 个月，5 年 OS 率为 45%，较对照组显著提升 10 个百分点^[1]。

THPy 方案的疗效验证基于经典的 PHILA 研究。该研究同样为随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究，旨在评估 THPy 方案对比曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，THPy 组患者中位 PFS 达 22.1 个月，显著优于对照组的 12.4 个月（HR=0.44）；2025 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上更新的生存数据显示，两组患者 5 年 OS 率为 THPy 组 65.7% vs 对照组 58.5% ^[2]。

随着近年来 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗方案的持续创新和优化，此类患者的生存预后正不断改善。2025 年 12 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗用于 HER2 阳性不可切除或转移性乳腺癌一线治疗，这一批准主要基于 DESTINY-Breast09 研究的突破性结果。该研究是一项旨在挑战一线标准双靶治疗方案的头对头 III 期临床试验，采用 1:1:1 随机分组，分别比较 T-DXd 联合帕妥珠单抗、T-DXd 单药与标准 THP 方案的疗效。研究共纳入 770 例患者，主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的 PFS。结果显示，T-DXd 联合帕妥珠单抗组中位 PFS 高达 40.7 个月，显著优于 THP 组的 26.9 个月，疾病进展或死亡风险降低 44%（HR=0.56，P<0.00001）；且 T-DXd 联合帕妥珠单抗组客观缓解率（ORR）达 85.1%，其中完全缓解（CR）率 15.1%，优于 THP 组的 ORR 78.6% 和 CR 率 8.5%^[3]。

该治疗方案在各关键亚组中均表现出一致性生存获益，接受该方案治疗的 HR + 患者中位 PFS 40.7 个月（HR=0.52），HR- 患者中位 PFS 36.0 个月（HR=0.57）；此外，无论患者是否存在 PIK3CA 突变（HR=0.50）、是否伴有脑转移、属于初诊转移或复发转移、既往是否接受过抗 HER2 治疗，均能从 T-DXd 联合治疗中显著获益。

安全性方面，T-DXd 联合帕妥珠单抗的不良事件特征与已知 T-DXd 单药的安全性特征一致，最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为恶心（71.1%）、呕吐（42.0%）和脱发（34.6%），≥ 3 级 TEAE 发生率为 55.9%。需要重点关注的间质性肺病（ILD）发生率为 12.1%，但多为 1-2 级，仅 0.5% 为 3 级，无 4-5 级 ILD 发生，整体而言风险可控^[3]。

一线维持治疗

一线诱导治疗后如何进行后续维持治疗，同样是延长患者获益的关键问题之一。在该领域，目前已有多项研究开展。DEMETHER 研究是一项目前正在进行的 II 期临床研究，探索了 T-DXd 诱导治疗 6 个周期后，转换为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP 方案）维持治疗模式，旨在明确 ADC 诱导后的最佳维持方案，其结果备受期待。此外，HER2CLIMB-05 研究作为一项 III 期随机双盲研究，纳入了 654 例 THP 诱导治疗后未进展的患者，对比 Tucatinib + HP ± 内分泌治疗与安慰剂 +  HP ± 内分泌治疗的维持疗效。结果显示，Tucatinib 组患者中位 PFS 达 24.9 个月，显著优于安慰剂组的 16.3 个月（HR=0.72）。且该 PFS 获益在各亚组中均保持一致：HR+ 及 HR- 患者均有显著获益（HR+ 患者：中位 PFS  25.0 个月 vs. 18.1 个月；HR- 患者 中位 PFS 24.9 个月 vs. 12.8 个月）；基线存在脑转移的患者，其中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）也有数值上的改善。此外，安全性方面，研究中 Tucatinib 相关腹泻发生率为 73%，但 ≥ 3 级事件仅占 6%，总体耐受性良好^[4]。

PATINA 研究则针对 HR+/HER2+ 患者，对比了 HP + CDK4/6 抑制剂（哌柏西利）+ 内分泌治疗方案与 HP + 内分泌治疗方案的维持治疗效果。结果显示，联合哌柏西利组中位 PFS 达 44.3 个月，显著优于对照组的 29.1 个月（HR=0.74，P=0.0074），同样为 HR+ 亚组患者提供了更优的维持选择^[5]。

随着一线治疗选择的日益多样化，个体化决策已成为 HER2+ 晚期乳腺癌治疗的核心。其根本原则在于，在追求疗效最大化的同时，确保治疗安全性的整体可控。当前，相关临床研究正围绕方案细节与精准分层进行深入探索：例如，T-DXd 联合帕妥珠单抗的最佳治疗时长应如何设定？帕妥珠单抗是否为所有患者的必需组成部分？同时，基于患者临床病理特征与治疗目标的风险分层策略正被积极研究。此外，通过整合诸如 PIK3CA 突变状态、HER2 表达水平、循环肿瘤 DNA（ctDNA）及 HER2DX 评分等多组学数据，以进一步细化个体化治疗路径的研究也在推进中。值得关注的是，由江泽飞教授和殷咏梅教授牵头的、针对国产 HER2 ADC 药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的一线头对头研究（SHR-A1811-307）正在进行中，该研究有望为中国患者提供更具针对性的本土高级别循证证据。

在 ADC 药物广泛应用前，吡咯替尼联合卡培他滨是国内 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案，其标准治疗地位基于 PHENIX 和 PHOEBE 两项关键研究^[6-7]，该方案对于无法获得或不耐受 ADC 药物的患者而言，仍是重要的治疗选择。但随着越来越多 ADC 药物的上市及研究进展，ADC 药物凭借其「精准靶向 + 强效细胞毒性」的独特优势，已彻底改变 HER2+ 晚期乳腺癌的二线治疗格局，且疗效远超传统 TKI 方案，部分药物的中位 PFS 甚至突破 30 个月。

具体而言，III 期 DESTINY-Breast03 研究通过头对头对比 T-DXd 与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）疗效，奠定了靶向 HER2 ADC T-DXd 的二线标准地位。该研究结果显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者中，T-DXd 组中位 PFS 达 28.8 个月，是 T-DM1 组（6.8 个月）的 4 倍，疾病进展或死亡风险降低 67%（HR=0.33）；中位 OS 达 52.6 个月，显著优于 T-DM1 组^[8]。

此外，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）作为中国自主研发的 ADC 药物，在 HORIZON-Breast01 研究中展现出卓越疗效。该研究在 287 例既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的患者中对比瑞康曲妥珠单抗与吡咯替尼 + 卡培他滨的疗效，结果显示，瑞康曲妥珠单抗组中位 PFS 达 30.6 个月，显著优于对照组的 8.3 个月（HR=0.22），ORR 高达 81.7%。该研究人群高度贴合中国临床实际，其中 76.1% 的患者合并内脏转移，71.8% 曾接受过帕妥珠单抗治疗，证实高危患者同样获益显著。安全性方面，其 ILD 发生率仅为 2.8%，疲乏发生率低于 25%，胃肠道反应轻微，患者依从性和耐受性更好^[9]。

国产博度曲妥珠单抗（A166）于 2025 年 10 月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往至少接受过一种抗 HER2 治疗的患者。其关键 II 期研究头对头比较了其与 T-DM1 的疗效，结果显示博度曲妥珠单抗组中位 PFS 为 11.1 个月，显著优于 T-DM1 组的 4.4 个月（HR=0.39），ORR 分别为 76.9% 与 53.0%。需要注意的是，该药 ≥ 3 级眼部治疗相关不良事件相对常见，临床应用中需加强眼部监测与管理^[10]。

脑转移是 HER2+ 晚期乳腺癌的常见并发症，也是当前晚期乳腺癌临床治疗的难点。近年来，小分子 TKI 与 ADC 在该人群中展现出显著疗效潜力，深刻改变了其治疗格局。

小分子 TKI 凭借分子量小、血脑屏障穿透性强等特点，成为脑转移患者的重要治疗选择。多项研究提供了有力证据：

一项汇总分析显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗的 CNS-ORR 为 29.2%，中位 PFS 14.1 个月、中位 OS 11.2 个月；TBCRC022 研究表明，奈拉替尼联合卡培他滨在拉帕替尼未经治患者中的 CNS-ORR 达到 49%（中位 PFS 5.5 个月，OS 13.3 个月），在经治患者中为 33%（中位 PFS 3.1个月，OS 15.1个月）。随机III 期 HER2CLIMB 研究证实，Tucatinib 联合曲妥珠单抗及卡培他滨方案的 CNS-ORR 为 47.3%，中位 CNS-PFS 和 OS 分别为 9.9 个月（vs. 4.2 个月）与 18.1 个月（vs. 12.0 个月）。此外，PERMEATE 研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨在未接受过放疗的患者中 CNS-ORR 高达 74.6%（中位 PFS 11.3 个月），在放疗后患者中为 42.1%（中位 PFS 5.6 个月）^[11-14]。

而 ADC 药物虽分子量较大，但可通过「旁观者效应」，将其细胞毒性载荷扩散至邻近肿瘤细胞，在脑转移治疗中也取得了突破性进展：

DESTINY-Breast12 研究是目前 T-DXd 治疗脑转移患者的最大规模前瞻性研究，共纳入 263 例基线伴脑转移（包括稳定和活动性脑转移）的患者。结果显示，患者中位 PFS 达 17.3 个月，CNS-ORR 达 71.7%，其中活动性脑转移患者 CNS-ORR 达 79.2%，稳定性脑转移患者达 62.3%，显著延长了患者的 CNS-PFS ^[15]。此外，瑞康曲妥珠单抗在脑转移患者中也展现出良好的抗肿瘤活性，其单药治疗组中位 PFS 为 13.2 个月，可评估患者的颅内确认客观缓解率（ORR-IC）达 84.4%；联合贝伐珠单抗组的 ORR-IC 为 72.7%，中位 PFS 尚未达到^[16]。HER2CLIMB02 研究则探索了 Tucatinib + T-DM1 的联合方案，结果显示，联合组整体中位 PFS 为 9.5 个月，优于 T-DM1 单药组的 7.4 个月；在脑转移亚组中，联合治疗亦显示出优势，中位 PFS 为 7.8 个月，优于单药组的 5.7 个月（HR=0.64），为脑转移患者提供了新的联合治疗选择^[17]。

HER2 阳性乳腺癌占乳腺癌的 20%-30%，既往该亚型晚期患者预后普遍不佳，但自 1998 年曲妥珠单抗获批应用以来，抗 HER2 治疗领域已逐步建立起涵盖单克隆抗体、TKI 及 ADC 三类药物的完整治疗体系。治疗目标也从单纯延长生存期，持续追求更优的 PFS 与 ORR，并进一步探索潜在治愈可能。

从临床实践数据来看，当前中国 HER2 阳性早期乳腺癌的曲妥珠单抗使用率已从 2011 年的 8.6% 飙升至 2021 年的 88.9%，年均增长率达 22.1%。这一成就得益于经济水平提升、生物类似药上市、医保政策覆盖及临床指南的广泛推广。如今 ADC 药物已全面渗透 HER2+ 乳腺癌各治疗阶段，开启了全新治疗格局。未来的治疗核心，将更加侧重于依据患者的临床特征与生物标志物进行个体化的策略布局，旨在为每一位患者制定最优治疗方案。

展望未来，我们期待以 HER3、PD-(L)1、CTLA4、NKG2A、AKT、PI3K 等新兴靶点为突破口，融合 ADC、双特异性抗体、肿瘤疫苗等多种药物形式，并结合 ER 通路抑制剂、CDK4/6 抑制剂等联合策略，共同为 HER2 阳性晚期乳腺癌患者描绘出更为精准、高效的未来治疗新图景。