褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征各方面的影响：一项系统综述和荟萃分析

多囊卵巢综合征，专辑。（文末，本辑总目录）。

这是发表在 Health Sci Rep. 2025 Oct 14;8(10):e71269.的一篇Review文章。

摘要

背景与目的：多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科疾病，影响着育龄女性的多个健康方面。近期研究表明，褪黑素（MLT）可能通过多种机制改善该综合征的多个维度。因此，本研究旨在系统评估褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征不同方面的效果。方法：依据 PRISMA 指南，我们通过全面检索 Web of Science（WoS）、PubMed（MEDLINE）、ProQuest、Scopus 和 Google Scholar 等多个知名数据库，利用 MESH 关键词，筛选出 2013 年 1 月至 2024 年 11 月 4 日期间发表的研究。采用随机效应模型进行荟萃分析，计算标准化均数差（SMD）及其相应的 95%置信区间。结果：共有 12 项研究纳入荟萃分析，涉及 1590 名被诊断为多囊卵巢综合征的女性。在这些参与者中，710 人被分配到干预组，而 692 人被分配到对照组，这些数据来自六个国家。总抗氧化能力（TAC）和子宫内膜厚度的标准化均数差分别为 0.97 [95% 置信区间 0.55；1.40，p：< 0.001，τ²：< 0.001]、0.50 [95% 置信区间 0.29；0.70，p：< 0.01，τ²：0.01，I²：26.38%]。此外，治疗后的临床妊娠率风险比为 0.38 [95% 置信区间 0.14；0.62，p：< 0.001，τ²：0.01，I²：13.03%]，治疗后的临床妊娠率风险差为 0.10 [95% 置信区间 0.05；0.16，p：< 0.001，τ²：< 0.001，I²：0%]。结论：适当剂量的褪黑素的使用对总抗氧化能力、子宫内膜厚度和临床妊娠率有显著影响。这种干预措施可能有助于多囊卵巢综合征患者有效应对这一病症带来的挑战，作为标准治疗方案的补充。

关键词：抗氧化剂；激素水平；不孕症；胰岛素抵抗；血脂水平；褪黑素；氧化应激；多囊卵巢综合征。

缩写

17OHP，17-羟孕酮

A4，雄烯二酮

AMH，抗苗勒管激素

ART，辅助生殖技术

BMI，身体质量指数

DHEA，脱氢表雄酮

E2，雌二醇

FSH，促卵泡激素

GSH，谷胱甘肽

HDL，高密度脂蛋白

HOMA IR，胰岛素抵抗稳态模型评估

IVF，体外受精

LDL，低密度脂蛋白

LH，促黄体生成素

MDA，丙二醛

mFG score，改良 Ferriman–Gallwey 评分

Mg，镁

MLT，褪黑素

NO，一氧化氮

P，孕酮

PCOS，多囊卵巢综合征

PRL，催乳素

SHBG，性激素结合球蛋白

sMLT，血清褪黑素

T，睾酮

T4，甲状腺素

TAC，总抗氧化能力

TC，总胆固醇

TG，甘油三酯

TSH，促甲状腺激素

VLDL，极低密度脂蛋白

WC，腰围

WHR，腰臀比

1. 引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中常见的问题，全球约有 11% 至 13% 的女性受其影响[1]。通常采用鹿特丹标准来诊断 PCOS，该标准包括以下因素：排卵稀发或无排卵、临床或生化高雄激素表现以及超声检查显示多囊卵巢[2]。

研究表明，氧化应激和炎症在 PCOS 的发病机制中起着重要作用，并促进卵巢动脉粥样硬化病变的形成[3]。此外，被诊断为 PCOS 的女性，其血清和卵泡液中白细胞介素 -1β（IL-1β）、白细胞介素 -6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平升高[4]。在这种情况下，氧化应激水平的升高显著导致卵泡囊肿数量增加、卵泡壁增厚以及无排卵，尤其是在患有 PCOS 且面临不孕的女性中[5]。对于多囊卵巢综合征（PCOS）的管理，已推荐了多种方法，包括生活方式的调整、手术选择以及药物治疗，如枸橼酸氯米芬、二甲双胍、来曲唑、他莫昔芬和促性腺激素等[6]。

与健康女性相比，患有多囊卵巢综合征的女性卵泡液中的褪黑素（MLT）水平显著降低，这可能是由于这些女性存在排卵功能障碍[7]。因此，有人假设褪黑素治疗可能显著维持性腺雄激素水平以及卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的平衡[8]。尽管临床前研究证明褪黑素对卵巢功能有积极影响[9]，但在这一领域的临床证据仍不完整。2023 年的一项综述强调了褪黑素的多方面作用，但指出关于妊娠结局的数据不足[10]，尽管初步试验表明褪黑素可提高总抗氧化能力（TAC）和子宫内膜厚度[7, 10]。最近的随机对照试验（RCT）显示褪黑素对多囊卵巢综合征患者代谢参数的改善效果存在争议[11, 12]。

另一方面，目前尚无明确的荟萃分析对褪黑素（MLT）对临床妊娠率的影响进行量化，也未解决剂量反应的不确定性。因此，本研究旨在：（1）系统评估褪黑素对多囊卵巢综合征（PCOS）妊娠结局的影响；（2）对其剂量依赖性对氧化/内分泌参数的影响进行荟萃分析；（3）回顾更全面的现有证据；（4）识别近期试验（2013 年至 2024 年）中异质性的来源。

2. 方法

2.1. 协议与注册

此外，本系统评价是依据《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南[13]设计的。本研究已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册，注册号为“CRD42024536374”。预注册的方案（CRD42024536374）可在以下网址获取： https://www.crd./PROSPERO/view/CRD42024536374

此外，本研究已获得“伊朗医科大学”伦理委员会批准，伦理代码为：IR.IUMS.REC.1403.246。

2.2. 信息来源与检索策略

我们通过电子检索多个有效数据库（包括 Web of Science（WoS）、PubMed（MEDLINE）、ProQuest、Scopus 和 Google Scholar）获取了 2013 年 1 月至 2024 年 11 月 4 日的研究。在初始阶段，每个关键词都单独进行检索，随后使用“AND”或“OR”将它们组合起来生成新的关键词或短语（全面检索策略见补充材料 S1）。研究馆员使用 EndNote 参考文献管理软件（第 21 版）处理并自动去除重复记录。此外，使用 MeSH 关键词的检索策略如下：

“多囊卵巢综合征”[标题或摘要] 或 “卵巢综合征，多囊”[标题或摘要] 或 “综合征，多囊卵巢”[标题或摘要] 或 “Stein Leventhal综合征”[标题或摘要] 或 “多囊卵巢综合征”[标题或摘要] 或 “PCOs”[标题或摘要] 并且 “褪黑素”[标题或摘要] 或 “松果体激素”[标题或摘要] 或 “松果体腺激素” 或 “N-乙酰-5-甲氧基色胺” 并且 “补充剂”[标题或摘要] 或 “膳食补充剂”[标题或摘要] 或 “食物补充剂”。

2.3. 纳入与排除标准

基于 PICO 标准，本次综述纳入或排除研究的指南如下：

研究对象类型：患有多囊卵巢综合征的女性。

干预措施类型：补充褪黑素。

对照类型：安慰剂或未进行干预。

结局指标类型：多囊卵巢综合征（PCOS）的临床和生化特征、激素谱、血脂谱、卵巢储备、胰岛素抵抗、甲状腺功能和氧化应激。上述结局的相关数值结果应予以报告以纳入研究。

研究类型：所有临床试验。

此外，编辑来信、评论、简短通讯、会议摘要、灰色文献、综述文章和其他不相关的研究均被排除在外。

2.4. 证据的选择

两位作者（F. A. R. 和 F. A.）独立收集数据并评估合格的研究，还进行了验证检查以确认所有文章都符合纳入标准，并根据研究设计对记录进行分类。这些作者最初根据 PICO 标准审查研究的标题和摘要。当这两位作者之间存在分歧时，他们通过讨论或引入第三位作者（Seyedeh Shahed Shoarishoar）来解决。随后，根据概述的搜索策略对显示出潜在相关结果的手稿进行审查。然后对所有符合条件的研究进行全文审查。如果研究的任何方面不清楚，直接联系这些研究的作者（图 1）。

基于 PRISMA 流程图的文献检索结果及筛选过程。

2.5. 数据提取

两位作者分别对符合条件的研究进行了审查，然后对其质量进行了评估。之后他们重新审视了自己的观点，并解决了出现的任何分歧。从符合条件的研究中提取的信息包括：地区、研究设计、样本量、年龄、体重指数（BMI）、干预组、对照组、治疗持续时间和评估参数（表 1、2、3）。

表 1. 系统综述中纳入研究的基本方面概述。

参考文献	年份	地区	设计	种群特征	不孕不育	干预措施	比较/控制	治疗持续时间	评估参数	主要结果
González等人 [14]	2024	西班牙	非随机研究（前后）	N = 44 年龄（Y）：29岁±7.1岁 BMI（kg/m²）：23.8±2.6	不	MYO补充剂含：（4克）+ D-手性肌醇（100mg）+褪黑素（1.8mg）+叶酸（400μg）+维生素D（600IU）/d	没有控制	6M	TC TG HDL LDL FSH LH E2 P PRL SHBG DHEA 总睾酮游离睾酮 AE 基础胰岛素 Homa IR 月经紊乱 TSH fT4	平均周期长度、AE、SHBG、基础胰岛素、HOMA IR、DHEA（高强度耐释）、DHEA（高强度耐热）的Sig指标
Akter 等人 [15]	2023	孟加拉国	RCT	N = 67 年龄（Y）：25.20±3.58岁 vs. 25.18±3.45 BMI（kg/m²）：27.64±2.47 对比27.00 ±2.26	是的	MLT 3mg/天	来曲唑5mg/天	2M	LH（mIU/mL） AMH（ng/mL） Homa IR 总睾酮 P OGTT 排卵率怀孕率子宫内膜厚度	LH、T、Homa IR、OGTT、子宫内膜厚度的SIG
Pilehvari 等人 [16]	2023	伊朗	RCT	N = 320 年龄（年龄）：30.2 ± 4.2 vs. 29.7 ± 5	是的	MLT 3mg+二甲双胍500mg/d三次	安慰剂（二甲双胍 500 mg + 叶酸 1 mg/每天3次）	从促性腺激素治疗开始前的黄体期到临床妊娠期间	临床妊娠自然流产	临床怀孕的SIG
Gou 等人 [17]	2022	中国	非随机研究（前后）	N = 40 年龄（年龄）：27.37±2.27 vs 28.23 ± 2.19 BMI（公斤/米²）：25.90±2.62 对比 21.58 ± 1.51	是的	MLT 100 mM（针对原发性人类卵巢（GCs））	没有控制	体外受精研究	多重症评分痤疮评分 LH FSH·Homa-IR T SHBG	SIG包括多毛症评分、痤疮评分、LH、Homa-IR、T、SHBG
Alizadeh 等人 [12]	2021	伊朗	RCT	N = 64 年龄（Y）：26.200 ± 5.72 对 28.22 ± 6.38 对 25.57 ± 4.99 对 25.57 ± 4.88 BMI（kg/m²）：26.94±3.83对29.64±3.71对28.40±3.86对27.99±3.22	不	1. MLT 6mg +Mg250mg 2. MLT 6mg+Mg安慰剂组 3. Mg250mg + MLT安慰剂/天	MLT安慰剂+毫克安慰剂	2M月	WC Homa-IR TG（mg/dL） TC LDL HDL T	T的SIG
Mousavi 等人 [18]	2021	伊朗	RCT	N = 84 年龄（Y）：26.200 ± 5.72 对 28.22 ± 6.38 对 25.57 ± 4.99 对 25.57 ± 4.88 BMI（kg/m²）：26.94±3.83对29.64±3.71对28.40±3.86对27.99±3.22	不	1. MLT 6mg + Mg250mg 2. MLT 6mg+Mg安慰剂组 3. Mg250mg + MLT安慰剂/天	MLT安慰剂+Mg安慰剂	两个月	mF-G 分数 WC hs-CRP MDA TAC TNF‐α	mF-G分数和TAC的SIG
Shabani 等人 [19]	2019	伊朗	RCT	N = 58 年龄（Y）：26.0±3.3 vs. 26.5 ± 3.5 BMI（kg/m²）：27.8±4.7 vs 27.1 ± 4.6	不	MLT 10mg/天	安慰剂	3个月	胰岛素 Homa-IR TG TC LDL HDL VLDL	胰岛素、HOMA-IR、TC、LDL
Mokhtari 等人 [7]	2019	伊朗	RCT	N = 194 年龄（Y）：28.4岁±5.5岁 vs. 29.3岁±5.6岁 BMI（kg/^m2）：27.6±4.0 vs. 28.1 ± 3.7	是的	MLT 3mg/天	安慰剂	月经第三天到hCG注射日，在月经周期第十天	成熟卵泡临床妊娠生化妊娠子宫内膜厚度成熟卵泡（n）	子宫内膜厚度、成熟卵泡、生化妊娠和临床妊娠的SIG测量
Jamilian 等人 [8]	2019	伊朗	RCT	N = 56 年龄（Y）：28.3 ± 2.3 对 28.7 ± 2.1 BMI（kg/m²）：29.2±3.5 vs 29.1 ± 4.6	不	MLT 10mg/天	安慰剂	3个月	T m-FG评分 SHBG hs-CRP MDA NO TAC GSH	T的SIG，mFG分数，hs-CRP，TAC，MDA
Al‐Qadhi[20]	2018	伊拉克	RCT	N = 70 年龄（Y）：26.43 BMI（kg/m²）：27.97±2.43对27.38±2.36对28.12±2.65	不	MLT 3mg/天	无干预（n=20）和健康人群（n=20）	2M	s.MLT LH	用SIG检测LH和BMI
Tagliaferri 等人 [11]	2018	意大利	非随机研究（前后）	N = 40 年龄（Y）：23.25±4.07 BMI（kg/m²）：21.74±2.09	不	MLT 2mg/天	没有控制	6个月	WHR FSH LH E2 PRL SHBG T 17-OHP AMH Homa-IR TC HDL LDL TG TSH fT4 m‐FG评分	FSH、T、17-OHP、AMH、LDL的SIG
Pacchiarotti等人 [21]	2016	意大利	RCT	N = 331 年龄（Y）：32岁±3.6岁 vs. 31.2岁±2岁1岁 vs. 31.5岁±2.8岁 BMI（kg/m²）：22.8 ± 1.3 对 22.8 ± 1.3 对 23.1 ± 1.7	是的	肌醇4000mg+叶酸400μg+MLT每天3mg	1. 肌醇 4000 mg + 叶酸 400 μg 2. 安慰剂（叶酸400μg/天）	周期的第一天直到胚胎移植后14天	E2 全卵母细胞取卵临床妊娠堕胎率子宫内膜厚度	E2的Sig

缩写：SHBG，性激素结合球蛋白。

表 2. 关于褪黑素对不同感兴趣变量影响的测量结果汇总。

关注变量	研究数量	统计结果				森林地块
关注变量	研究数量	SMD [95% CI]	p	异质性（I ² %)	τ ²	森林地块
TC	3	0.23 [−0.24;0.70]	0.34	60.46	0.11
TG	3	0.18 [−0.14; 0.50]	0.27	18	0.01
HDL	3	0.03 [−0.26， 0.31]	0.86	0	< 0.001
LDL	3	0.20 [−0.09; 0.48]	0.18	0	< 0.001
LH	3	−0.30 [−0.77; 0.16]	0.20	69.31	0.12
FSH	2	0.17 [−0.77;1.10]	0.73	89.13	0.40
AMH	2	−0.37 [−0.93;0.19]	0.20	66.94	0.11
E2	3	0.34 [−0.065;1.33]	0.50	95.54	0.73
T	5	0.03 [−1.03;1.09]	0.96	95.36	1.39
HOMA‐IR	4	−0.47 [−0.95; 0.01]	0.06	72.21	0.17
TSH	2	0.09 [−1.41;1.58]	0.91	95.61	1.11
T4	2	−0.09 [−0.75;0.56]	0.78	78.47	0.18
SHBG	4	0.20 [−0.21;0.61]	0.34	63.02	0.11
mFG评分	3	−0.14 [−0.48;0.19]	0.40	0	< 0.001
CRP	2	0.01 [−0.48;0.51]	0.96	34.17	0.04
MDA	2	−0.17 [−0.67;0.32]	0.50	33.74	0.04
TAC	2	0.97 [0.55; 1.40]	< 0.001	0	< 0.001
子宫内膜厚度	2	0.50 [0.29; 0.70]	< 0.01	26.38	0.01

注：在“森林图”列中的每个单元格均展示了采用随机效应模型（使用限制最大似然法（REML）估计）进行的荟萃分析的图形结果。各图报告了每个结局的标准化均数差（SMD）及其相应的 95% 置信区间（CI）。每个图内均显示了研究权重、单个研究结果、合并效应、异质性统计量（I² 和 τ²）以及 p 值。SMD 值为正则表明褪黑素组更优。

缩写：SHBG，性激素结合球蛋白。

表 3. 关于褪黑素治疗后对临床妊娠影响的测量结果汇总。

关注变量	研究数量	统计结果				森林地块
关注变量	研究数量	ES [95% 置信区间]	p	异质性（I ² %)	τ ²	森林地块
风险比	4	0.38 [0.14; 0.62]	< 0.001	13.03	0.01
风险差异	4	0.10 [0.05; 0.16]	< 0.001	0	< 0.001

注：该表包含合并效应量，以风险比（RR）和风险差（RD）的形式呈现，并附有各自的 95%置信区间（CI）、纳入研究的数量、p 值、异质性指标（I² 和 τ²）以及每项研究的权重。采用随机效应模型结合限制最大似然（REML）估计法进行了荟萃分析。

2.6. 质量评估

纳入研究的偏倚风险（RoB）评估采用了 Cochrane RoB 2 工具，遵循《Cochrane 干预措施系统评价手册》。该工具涵盖五个不同的领域，用于评估总体偏倚风险[22]。该工具考察五个关键方面：（1）随机化过程，（2）偏离预期干预措施，（3）结果数据缺失，（4）结果测量，（5）报告结果的选择。评审员将每个领域评定为“低风险”、“存在一些担忧”或“高风险”。评审员之间如有分歧，则通过讨论或咨询第三位评审员解决。在领域 2 中，我们查看了研究是否使用意向性治疗分析或存在执行偏倚。对于分配隐藏不明确或基线不平衡的研究，我们将其归类为领域 1 中存在“一些担忧”（表 4）。

表 4. 偏倚风险评估总结：作者对纳入研究中每个偏倚风险领域的评估。

领域
参考文献	随机化过程	偏离预期干预措施	缺失的结果数据	结果测量	报告结果的选择
González等人 [14 ]	?	+	+	+	+
Akter 等人 [15]	+	+	+	+	+
Pilehvari 等人 [16]	+	+	+	+	+
Gou 等人 [17]	?	+	+	+	+
Alizadeh 等人 [12]	+	+	+	+	?
Mousavi 等人 [18]	+	+	+	+	+
Shabani 等人 [19]	+	+	+	+	+
Mokhtari 等人 [7]	+	+	+	+	+
Jamilian 等人 [8]	+	+	+	+	+
Al‐Qadhi [20]	?	+	+	+	?
Tagliaferri 等人 [11]	?	+	+	+	+
Pacchiarotti等人 [21]	+	+	+	+	+

注：+：低风险；?：一些担忧。

2.7. 数据综合

通过使用 STATA 软件第 17 版进行定量综合分析，对数据进行了全面分析。由于纳入的研究来自不同的群体，因此采用了随机效应模型进行荟萃分析。该模型同时考虑了研究内和研究间的方差，从而确保了分析的全面性[23]。所有检验均设定为双侧检验，显著性水平为 0.05。采用 Cochrane Q 统计量评估异质性，同时利用 I² 指数估计异质性的程度。异质性的解释为：（i）I² 值低于 25% 为轻度异质性；（ii）I² 值在 25% 至 50% 之间为中度异质性；（iii）I² 值在 50% 至 75% 之间为重度异质性；（iv）I² 值超过 75% 为高度重度异质性[24]。选择标准化均数差（SMD）作为关键指标。报告了合并的 SMD 及其 95% 置信区间（CI）。SMD 值在 0.2 至 0.5 之间解释为小效应量；0.5 至 0.8 之间解释为中等效应量；大于 0.8 则视为大效应量[25]。由于每项结果所包含的研究数量较少，因此无法进行进一步的分析，包括发表偏倚评估、小样本效应评估以及调节分析[26]。此外，分析的敏感性在表 5 中有所呈现。

表 5. 按研究设计（随机对照试验与非随机对照试验）对纳入研究进行的敏感性分析。

结果	合并效应（所有研究）	合并效应（仅限随机对照试验）	解释
TAC	SMD = 0.97 [0.55， 1.40]	SMD = 0.92 [0.49， 1.34]	仅对随机对照试验（RCT）仍保持强健效应
子宫内膜厚度	SMD = 0.50 [0.29， 0.70]	SMD = 0.47 [0.25， 0.69]	效果依然显著且相似
临床妊娠	RR = 0.38 [0.14， 0.62]	RR = 0.34 [0.10， 0.58]	仍然显著，但CI稍微宽一些
激素特征	NS（变异标记）	NS（类似趋势）	没有重大变化;仍然无显著性
脂质谱	NS（睾酮、低脂蛋白、高密度蛋白、毽子）	NS（稍微宽的CI）	没有实质区别
HOMA‐IR	SMD = −0.47 [−0.95， 0.01]	SMD = −0.44 [−0.93， 0.05]	重要性趋势;仍然处于边缘状态

3. 结果

3.1. 符合条件的研究概述

本研究考察了来自 6 个国家（伊朗 6 项、意大利 2 项、西班牙 1 项、伊拉克 1 项、中国 1 项、孟加拉国 1 项）的 12 项符合条件的研究，涉及 1590 名患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性（干预组 710 名参与者，对照组 692 名）。所审查研究的设计如下：非随机前后对照研究 3 项、安慰剂对照试验 7 项、无安慰剂 2 项。其中 7 项研究仅针对被诊断为 PCOS 的女性，而 5 项研究还包括患有不孕症的参与者。干预组的平均年龄为 27.28 ± 2.29 岁，对照组为 27.48 ± 2.37 岁。此外，干预组的平均体重指数（BMI）为 26.43 ± 3.01，对照组为 26.19 ± 2.53。在 8 项研究中，单独研究了褪黑素补充剂，而在 4 项研究中，褪黑素补充剂与其他补充剂（如镁、肌醇等）一起进行了研究。褪黑素的最小剂量为 1.8 毫克，最大剂量为 100 毫克。平均随访期为 10.8 ± 7.55（见表 1）。以下内容探讨了褪黑素对被诊断患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性的多种因素的影响。

3.2. 血脂谱

在四项研究中，对褪黑素单独补充[11, 12, 19]或与其他补充剂联合补充[14]对多囊卵巢综合征（PCOS）女性血脂谱的影响进行了调查。其中，两项研究未显示出显著效果[12, 14]，而另外两项研究则表明褪黑素补充对低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇有积极影响[11， 19]。

胆固醇、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）的标准均数差（SMD）分别为 0.23 [95% 置信区间 -0.24； 0.70，p： 0.34，τ²： 0.11，I²： 60.46%，观察数： 3]、0.18 [95% 置信区间 -0.14； 0.50，p： 0.27，τ²： 0.01，I²： 18%，观察数： 3]、0.03 [95% 置信区间 -0.26； 0.31，p： 0.86，τ²： < 0.001，I²： 0%，观察数： 3]、0.20 [95% 置信区间 -0.09； 0.48，p： 0.18，τ²： < 0.001，I²： 0%，观察数： 3]。表 2 提供了所纳入研究中血脂谱 SMD 的森林图。3.3. 激素谱

在八项研究中，单独使用褪黑素[8, 11, 15， 17， 20]或与其他补充剂联合使用[14， 21]对激素谱的影响已被研究。五项研究显示与睾酮有关的显著影响[8， 12， 15， 17]，三项研究与促黄体生成素（LH）有关[15， 17， 20]，两项研究与性激素结合球蛋白（SHBG）有关[14]，一项研究与雌二醇（E2）有关[21]，一项研究与促卵泡激素（FSH）有关[11]，一项研究与17-羟孕酮（17OHP）有关[11]，一项研究与脱氢表雄酮（DHEA）有关[14]。

促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）和性激素结合球蛋白（SHBG）的标准均数差（SMD）分别为 -0.30 [95%置信区间 -0.77; 0.16，p: 0.20，τ²： 0.12，I²： 69.31%，观察数： 3]、0.17 [95%置信区间 -0.77； 1.10，p： 0.73，τ²： 0.40，I²： 89.13%，观察数： 2]、0.34 [95%置信区间 -0.065； 1.33，p： 0.50，τ²： 0.73，I²： 95.54%，观察数： 2]、0.03 [95%置信区间 -1.03； 1.09，p： 0.96，τ²： 1.39，I²： 95.36%，观察数： 5]、0.20 [95%置信区间 -0.21； 0.61，p： 0.34，τ²： 0.11，I²： 63.02%，观察数： 4]。表2提供了所纳入研究中激素谱标准均数差的森林图。

3.4. 卵巢储备

在两项研究中，通过测量抗苗勒管激素（AMH）水平来评估褪黑素对卵巢储备的影响，一项研究显示在该领域有显著效果[11]，而另一项研究则未显示出显著关系[15]。

AMH 的标准化均数差（SMD）为 -0.37 [95% 置信区间 -0.93；0.19，p：0.11，τ²：0.12，I²：66.94%，观察数：2]。表 2 提供了纳入研究中卵巢储备 SMD 的森林图。3.5. 关于胰岛素抵抗，有六项研究调查了褪黑素补充剂对基础胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的影响。其中四项研究显示有显著效果[14， 15， 17， 19]，而另外两项研究则未显示出显著效果[11， 12]。

HOMA-IR 的标准化均数差（SMD）为 -0.47 [95% 置信区间 -0.95 至 0.01，p 值：0.06，τ²：0.17，I²：72.21%，观察数：4]。表 2 提供了纳入研究中 HOMA-IR 标准化均数差的森林图。

3.6. 甲状腺功能

在两项研究中，对褪黑素补充剂对甲状腺功能（促甲状腺激素和游离甲状腺素水平）的影响进行了调查，在这一领域，研究并未显示出显著效果[11, 14]。

促甲状腺激素和游离甲状腺素的标准化均数差分别为 0.09 [95% 置信区间 -1.41； 1.58，p： 0.91，τ²： 1.11，I²： 95.61%，观察数： 2]，-0.09 [95% 置信区间 -0.75； 0.56，p： 0.78，τ²： 0.18，I²： 78.47%，观察数： 2]。表 2 提供了所纳入研究中甲状腺功能标准化均数差的森林图。

3.7. 临床标准

为了对患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性进行临床评估以及评估褪黑素补充剂对临床指标的影响，三项研究[8， 11， 18]采用了改良的Freeman Gallway（mFG）评分，一项研究[17]采用了痤疮和多毛症评分。

mFG 评分的标准化均数差（SMD）为 -0.14 [95% 置信区间 -0.48 至 0.19，p 值：0.40，τ²：< 0.001，I²：0%，观察数：3]。表 2 提供了纳入研究中 mFG 评分 SMD 的森林图。3.8. 氧化应激

在两项研究中使用了两种指标来评估褪黑素补充剂对氧化应激的影响（丙二醛MDA和总抗氧化能力TAC）。这两项研究均表明总抗氧化能力在该领域有显著效果[8, 18]，而针对丙二醛的一项研究也显示出了显著效果[8]。

丙二醛（MDA）和总抗氧化能力（TAC）的标准化均数差分别为 -0.17 [95% 置信区间 -0.67； 0.32，p： 0.50，τ²： 0.04，I²： 33.74%，观察数： 2]、0.97 [95% 置信区间 0.55; 1.40，p： < 0.001，τ²： < 0.001，I²： 0%，观察数： 2]。表 2 提供了纳入研究中氧化应激标准化均数差的森林图。

3.8. 氧化应激

在两项研究中使用了两种指标来评估褪黑素补充剂对氧化应激的影响（丙二醛和总抗氧化能力）。这两项研究均表明总抗氧化能力在该领域有显著效果[8, 18]，而针对丙二醛的一项研究也显示出了显著效果[8]。

MDA和TAC的SMD为- 0.17 [95% CI - 0.67；0.32, p: 0.50, τ 2: 0.04, I 2: 33.74%；观察值：2]，0.97 [95% CI 0.55；1.40, p: < 0.001, τ 2: < 0.001, I: 0%, no。观察次数：2]。表2提供了在纳入的研究中显示氧化应激SMD的森林图。

3.9. 炎症指标

为了评估补充MLT对炎症指标的影响，两项研究使用了两个指标（TNFα和hs - CRP）。两项研究对Hs - CRP进行了研究[8,18]，一项研究对tnf - α进行了研究[8,18]。此外，hs - CRP仅在一项研究中显示出显著的相关性。

mFG评分的SMD为0.01 [95% CI−0.48；0.51, p: 0.96, τ 2: 0.04, I 2: 34.17%；观察结果：2]。表2提供了森林图，显示了hs - CRP评分在纳入研究中的SMD。

3.10. 妊娠

关于褪黑素补充剂对子宫内膜厚度的影响，有三项研究进行了阐述。其中两项研究显示有显著影响[7， 15]，而另一项研究则表明影响不显著[21]。

子宫内膜厚度的标准化均数差（SMD）为 0.50 [95% 置信区间 0.29； 0.70，p： < 0.01，τ²： 0.01，I²： 26.38%，观察数： 2]。表 2 提供了纳入研究中子宫内膜厚度 SMD 的森林图。

此外，褪黑素补充剂对临床妊娠率的影响在四项研究中得到了评估。其中两项研究显示有显著影响[7， 16]，而另外两项研究则表明影响不显著[15， 21]。

治疗后的临床妊娠率风险比（RR）为 0.38 [95% 置信区间 0.14； 0.62，p： < 0.001，τ²： 0.01，I²： 13.03%，观察数： 4]，治疗后的临床妊娠率风险差（RD）为 0.10 [95% 置信区间 0.05； 0.16，p： < 0.001，τ²： 0.001，I²： 0%，观察数： 4]。表 3 提供了 RR 和 RD 的森林图。表 6 列出了每个结果的 GRADE 评估。证据的确定性从 TAC 的高到激素和脂质参数的低不等，这是基于偏倚风险、不一致性和不精确性得出的结论。

表 6.本荟萃分析主要结局的 GRADE 证据概况。

结果	研究编号	偏倚风险	不一致	间接性	不精确	发表偏倚	证据确定性
TAC	2	一些相关	不严重	不严重	不严重	未被发现	高
子宫内膜厚度	2	不严重	不严重	不严重	一些担忧	未被发现	中等
临床妊娠率	4	不严重	不严重	不严重	不严重	未被发现	高
HOMA‐IR	4	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
MDA	2	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
CRP	2	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
TSH	2	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
T4	2	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
LH	3	一些相关	严重	不严重	严重	有可能	低
FSH	2	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
AMH	2	一些相关	严重	不严重	严重	有可能	低
E2	3	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
T	5	严重	严重	不严重	严重	有可能	低
TC	3	一些相关	认真	不严重	严重	有可能	低
TG	3	一些相关	不严重	不严重	严重	有可能	低
HDL	3	不严重	不严重	不严重	严重	有可能	低
LDL	3	不严重	不严重	不严重	严重	有可能	低
SHBG	4	不严重	不严重	不严重	一些担忧	未被发现	中等
mFG评分	3	一些相关	不严重	不严重	严重	未被发现	低

缩写：SHBG，性激素结合球蛋白。

4. 讨论

这项系统综述和荟萃分析回顾了相关数据，以探究褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征（PCOS）各方面的影响。该研究表明，褪黑素补充剂对总抗氧化能力（TAC）、子宫内膜厚度和临床妊娠有显著影响。

褪黑素对女性生殖健康的影响力涉及多种机制，从保护卵母细胞的完整性开始，一直延伸到其在胚胎着床、胎儿生长以及最终分娩中的作用，减少氧化应激，并提高子宫对胚泡成功着床的接受度[27]。

一项研究证明，褪黑素通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 自噬途径对大鼠卵巢损伤具有保护作用[28]。此外，卵巢卵泡内存在 MT1 和 MT2 受体，进一步证实了褪黑素在卵巢功能中起着关键作用[29]。此外，研究表明褪黑素（MLT）能够促进卵泡膜细胞中重要的生长因子——胰岛素样生长因子 I（IGF-I）的生成，从而促进卵泡成熟[30]。排卵前卵泡中褪黑素水平的升高有助于保护卵泡膜细胞免受氧化应激，从而通过提高卵母细胞质量在缓解多囊卵巢综合征（PCOS）的进展中发挥关键作用[31]。在此途径中，褪黑素通过其 MT1 和 MT2 受体影响促性腺激素释放激素（GnRH），导致 GnRH 受体表达减少和促卵泡激素（FSH）水平升高。最终，这促进了卵泡的生长和成熟，包括卵泡募集、选择以及排卵过程[32]。

我们的研究结果表明，具有强自由基清除活性的褪黑素显著提高了总抗氧化能力（TAC）（效应量大且精确，SMD = 0.97；95% CI：0.55 - 1.40；p < 0.001；I² = 0%）。然而，诸如丙二醛（SMD = -0.17；95% CI：-0.67 至 0.32；p = 0.50）和 C 反应蛋白（SMD = 0.01；95% CI：-0.48 至 0.51；p = 0.96）等标志物未受影响。褪黑素可通过调节抗氧化酶的活性、抑制核因子-κB 的激活、促进谷胱甘肽的生成以及直接中和炎症组织中的自由基来减轻炎症反应和氧化损伤[33]。在类似背景下，一项荟萃分析表明褪黑素补充剂与总抗氧化能力的提高有关[34]。有证据表明，褪黑素补充剂可降低代谢紊乱个体的全身炎症标志物[35]。这支持了其作为多囊卵巢综合征（PCOS）辅助抗氧化治疗的潜在疗效，PCOS 越来越多地被认为是一种与氧化应激相关的疾病。相反，一项研究表明，肥胖女性每日摄入 6 毫克褪黑素 40 天对超敏 C 反应蛋白、总抗氧化能力以及丙二醛水平没有显著影响[36]。研究设计、人口统计学特征、褪黑素剂量以及干预时长的差异可能是已发表试验结果不一致的原因。本研究结果表明，褪黑素的使用显著提高了妊娠率（合并风险比（RR）为 0.38（95% 置信区间：0.14 - 0.62；p < 0.001）），相对危险度（RD）为 0.10（95% 置信区间：0.05 - 0.16；p < 0.001），均表明妊娠率有显著且具有统计学意义的提高。值得注意的是，各研究间的异质性较低（RR 的 I² = 13%，RD 的 I² = 0%），并且在多囊卵巢综合征（PCOS）不孕女性中，子宫内膜厚度有所改善（标准化均数差（SMD）= 0.50；95% 置信区间：0.29 - 0.70；p < 0.01），异质性较低（I² = 26.38%）。与本研究类似，一项荟萃分析表明，接受辅助生殖技术（ART）的女性在使用褪黑素后妊娠率有所提高[37]。一项包含 17 项研究的系统综述，旨在探究褪黑素补充剂对 ART 结果的影响，结果显示其对临床妊娠率无显著影响[38]。此外，已有研究表明，补充褪黑素能显著提高 38 岁及以上女性的体外受精（IVF）成功率，使临床妊娠率显著提高（从 20.3% 提升至 46.0%，p < 0.01）[39]。褪黑素对子宫内膜组织的影响及其在多囊卵巢综合征（PCOS）中的潜在治疗益处，在文献中尚未得到充分探讨。褪黑素已被证实能增强芳香化酶的表达，从而减少雄激素的生成，进而导致子宫体积缩小。此外，在 PCOS 患者中，褪黑素似乎还能降低胰岛素样生长因子 - I（IGF-I）及其受体的表达，这表明其可能有助于减轻子宫内膜增生[40]。临床妊娠率的上升和子宫内膜厚度的改善可能表明，即使没有激素或代谢变化，褪黑素也能通过改善氧化状态和增强子宫内膜容受性发挥综合益处。这突显了褪黑素在生殖成功中的独特作用，其作用机制独立于激素影响之外。

然而，在本次荟萃分析中评估的其他一些临床和生化指标（激素谱、血脂谱、甲状腺功能、卵巢储备指标、胰岛素抵抗）未观察到显著影响。GRADE 评估（表 5）将证据的确定性评为低，表明需要更多高质量的试验。关键激素标志物如促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇或睾酮未见显著变化。例如，褪黑素对 LH 的影响显示适度但无显著的降低（标准化均数差 = -0.30；95% 置信区间：-0.77 至 0.16；p = 0.20；I² = 69.31%），表明存在中等程度的异质性。同样，抗苗勒管激素（AMH），一种卵巢储备的标志物，也显示无显著降低（标准化均数差 = -0.37；95% 置信区间：-0.93 至 0.19；p = 0.20）。这可能是由于大多数研究的干预时间较短，通常为 12 周或更短[12， 15， 18]，可能不足以对下丘脑 - 垂体 - 性腺轴产生明显影响。此外，基线激素水平的差异、多囊卵巢综合征的类型以及研究方法的不同也可能导致激素反应的不一致。褪黑素对血脂参数如总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯没有显著影响。例如，总胆固醇的标准化均数差（SMD）为 0.23（95% 置信区间：-0.24 至 0.70；p = 0.34），甘油三酯的 SMD 为 0.18（95% 置信区间：-0.14 至 0.50；p = 0.27）。然而，置信区间较宽，尤其是低密度脂蛋白（SMD = 0.20；95% 置信区间：-0.09 至 0.48），表明缺乏精确性，这可能是由于样本量较小所致。此外，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的异质性指数（I²）为 0%，表明各研究结果一致，但仍未达到临床意义。这可能表明脂质代谢受多种因素影响[41]。可能需要更长的干预期或生活方式的改变才能看到显著变化。此外，没有一项研究专门将血脂异常作为研究结果。很少有研究充分控制饮食或身体活动。

褪黑素补充剂对卵巢储备标志物，尤其是抗苗勒管激素（AMH）没有显著影响。AMH 水平反映了未成熟卵泡和小窦卵泡的数量[42]。由于褪黑素主要起抗氧化作用而非促进卵泡发育，因此对 AMH 没有影响也就不足为奇了。此外，研究开始时卵巢储备状态的差异可能会使结果变得混乱。

该荟萃分析未发现 HOMA-IR 或空腹胰岛素水平有显著改善（标准化均数差 = -0.47；95% 置信区间：-0.95 至 0.01；p = 0.06）。尽管有研究者提出褪黑素可能通过昼夜节律调节和抗氧化作用提高胰岛素敏感性[43]。中等程度的异质性（I² = 72.21%）和相对狭窄的置信区间表明，随着更多高质量试验的开展，观察到的效果可能会变得显著。然而，一些参与者也在服用像二甲双胍这样的胰岛素增敏剂，以及褪黑素摄入剂量各不相同，这可能使褪黑素的效果变得复杂。

未观察到甲状腺激素（促甲状腺激素、三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素）有显著变化。例如，促甲状腺激素的标准化均数差为 0.09（95% 置信区间：-1.41 至 1.58；p = 0.91），甲状腺素的标准化均数差为 -0.09（95% 置信区间：-0.75 至 0.56；p = 0.78），两者异质性均较高（I² > 78%）。这表明在指定剂量和持续时间下补充褪黑素可能不会对多囊卵巢综合征女性的下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴产生显著影响。这可能部分是因为大多数参与者在试验开始时甲状腺功能正常，从而限制了显著改善的机会。为解决纳入非随机化研究引发的担忧，我们进行了敏感性分析，仅纳入随机对照试验（RCT）。结果显示，大多数结局指标的结果基本一致（表 5），这表明研究结果是可靠的。值得注意的是，当仅限于 RCT 时，褪黑素对 TAC、子宫内膜厚度和临床妊娠的影响仍然显著。这表明结论不受低质量设计的影响。

有关褪黑素前期文章请参：（炎症-免疫-凝血网络，专辑。（26、2）坏死、焦亡和凋亡：细胞死亡的复杂游戏）

（31）褪黑激素：胎盘抗氧化和抗炎（链接）

（32）褪黑激素对妊娠血管功能障碍的超生理作用，一种新的治疗剂？（链接）

（33）褪黑素在妊娠中的作用及其对新生儿的健康益处（链接）

（34、1）褪黑激素与健康：褪黑激素作用、生物学功能和相关疾病的见解（链接）

（34、2）褪黑激素和维生素 D 作为癌症治疗的潜在协同辅助剂（链接）

（35）褪黑素及其代谢产物在神经保护和延缓脑衰老中的重要作用（链接）

（36）褪黑素和TGFβ介导的细胞外囊泡释放（链接）

（37）褪黑激素在昼夜节律调节和疾病管理中的意义（链接）

（38、1）褪黑素在多种病理生理环境中调节内质网应激：全面的机制综述

（38、2）褪黑素与去乙酰化酶（sirtuin）的相互作用的治疗学方面：基于细胞机制的现有数据最新综述（链接）

（38、3）褪黑素在生殖医学中：一个有前景的治疗靶点？（链接）

（38、4）（上）褪黑素：调节卵巢功能的潜在靶点，外源褪黑素通过调节颗粒细胞自噬来缓解卵巢早衰（链接）

（38、4）（中）褪黑素通过 p38 、PI3K-Akt 通路改善铅损、PCOS卵巢功能，激活 Foxo3a 调节POI自噬（链接）

（38、4）（下）褪黑素：对抗卵巢储备减少，延缓卵巢衰老作用靶点（链接）

（38、5）探究褪黑素在女性生殖健康中的多方面作用：从卵泡发育到泌乳及其在产科综合征中的治疗潜力（链接）

当前研究的一个显著优势在于纳入分析的研究数量众多，涵盖了来自不同国家的各类研究，这可能有助于就研究结果做出更明智的决策。然而，研究数量有限、样本量小、某些结果的异质性高（I²高达 95%）以及各研究中褪黑素剂量（1.8 - 100 mg/天）和治疗持续时间的差异，给结论的普遍适用性带来了挑战。因此，未来在这一领域的研究应采用更大的样本量、标准化的褪黑素剂量、更长的随访时间，并基于多囊卵巢综合征的表型或代谢状态进行亚组分析，以增强得出结论的可靠性。

尽管在多个科学数据库中进行了全面且精确的搜索，但仍有可能遗漏了一些相关研究。这可能是由于资源获取受限、特定搜索词的选择或某些文章的发表受限所致。此外，尽管使用了经过确立和验证的评估工具来评估研究的质量，但在评分或解读评估标准时出现人为错误的可能性仍不能完全排除。这些局限性可能会影响结果，即便已采取了大量措施来减少此类偏差。

5. 结论

这项荟萃分析表明，补充褪黑素（每天 3 至 10 毫克）能显著提高多囊卵巢综合征（PCOS）女性的总抗氧化能力（标准化均数差 0.97，p < 0.001）和子宫内膜厚度（标准化均数差 0.50，p < 0.01）。这表明褪黑素可能有助于缓解氧化应激和改善生育能力。初步证据表明，其可能对临床妊娠率有益（相对危险度 0.38，p < 0.001），但这些结果需要在更大规模的研究中得到证实。对于激素水平（促黄体生成素 p = 0.20；促卵泡激素 p = 0.73；睾酮 p = 0.96）、代谢参数（胰岛素抵抗指数 p = 0.06）或血脂水平（所有 p > 0.05），未发现显著影响。这种方法为 PCOS 女性提供了一种经济实惠且易于获取的补充剂，有助于改善治疗体验，并最终获得更好的健康结果。然而，由于存在较高的异质性（I²高达 95%）和样本量较小，未来应开展标准化的随机对照试验，以确定最佳剂量，并根据 PCOS 类型对患者进行分类，然后再用于临床。

参考文献（略）。