来源：解放军总医院第四医学中心骨科医学部关节外科
作者：倪明 付君 刘特
近日，中国人民解放军总医院第四医学中心骨科医学部倪明教授团队在骨科学国际权威期刊《The Journal of Arthroplasty》上发表了题为《Preoperative Stand-Alone Intraosseous Cefuroxime in Total Knee Arthroplasty: A Randomized Trial Demonstrating Superior Tissue Concentrations and Improved Efficiency》的原创性研究，该前瞻性随机对照研究介绍了全膝关节置换术（TKA）中应用骨髓腔注射头孢呋辛预防感染的潜力。
研究背景
尽管骨科医生竭力降低假体周围感染（PJI）的发生，但全膝关节置换术（TKA）后PJI仍未得到有效控制。由于外部环境和皮肤中存在固有细菌，即使在手术过程中采用严格的无菌技术，细菌污染也不可避免。正确使用预防性抗生素是预防感染最有效和最具责任的措施之一，其有效性取决于术区组织抗生素超过目标细菌最低抑菌浓度（MIC）的能力，且务必在皮肤切开到伤口闭合期间全程保持。
既往研究证明，通过全身静脉输注抗生素的全身给药方案不能将抗生素平均分布至人体各部位，且在TKA中使用止血带会进一步限制抗生素向术区的分布，因此传统静脉输注抗生素可能在局部组织中难以达到有效浓度。而骨髓腔注射抗生素（IORA）已被证实能显著提高局部组织抗生素浓度，但目前研究多集中于万古霉素。抗菌药物指南指出，头孢呋辛是接受初次TKA的患者最常用和推荐的围手术期预防性抗生素之一。但目前尚无关于头孢呋辛通过骨髓腔注射应用的研究，同时头孢菌素在全身血液中的水平也不清楚。此外，既往大多数研究中，除了骨髓腔注射抗生素外，还通过术前静脉输注额外头孢菌素作为保护性预防。这种双重抗生素方案并没有被广泛接受，其不仅会产生额外抗生素消耗，且依旧存在耗时耗力、产生术后药物毒性的风险。因此，本探索性研究旨在通过一项前瞻性、随机对照试验探讨术前单独应用骨髓腔注射头孢呋辛与静脉输注头孢呋辛预防感染的安全性和有效性，并确定骨髓腔注射头孢呋辛的合适剂量。
研究方法
⭐ 设计：前瞻性、随机、单盲、对照试验
⭐ 对象：30例接受初次TKA的膝骨关节炎患者
⭐ 分组：
C750IO组：骨髓腔注射750mg头孢呋辛
C1500IO组：骨髓腔注射1500mg头孢呋辛
C1500IV组：静脉输注1500mg头孢呋辛
⭐ 术中样本采集：在皮肤切开后、安装假体之前、止血带放气后3个时间点分别从术区皮下脂肪、滑膜组织随机采集脂肪和滑膜样本各3块。在股骨截骨时、胫骨截骨时以及安装假体前分别从股骨远端、胫骨近端、股骨髁间近髓腔处各采集1次松质骨样本。手术开始时和止血带放气后分别采集1份外周静脉血样本。
⭐ 观察指标：组织/血药浓度、术中生命体征变化、炎症指标、肝肾功能、术后并发症（3个月内）。
01
操作技术
——TKA术中骨髓腔注射头孢呋辛
选择胫骨近端前内侧表面作为穿刺部位并将药物注射到胫骨干骺端的松质骨髓腔内。术前用50mL生理盐水配制 750mg/1500mg头孢呋辛溶液于注射器中备用。常规消毒铺单、止血带充气后膝关节取轻度弯曲位，利用小尖刀在髌骨下极两指处，胫骨结节内侧1-2cm置针处开皮以防止骨钻进针时破坏或带入无菌贴膜。使用骨髓腔输液装备（骨髓穿刺针, 25mm*15G）（图2）进行骨髓腔注射，电动骨钻连接骨髓腔穿刺针后在开皮处垂直骨面置针。穿刺有落空感后旋出针芯，连接事先准备好的50mL注射器，回抽见骨髓即检查注射器通过骨髓穿刺针与骨髓腔连通后将预先配置好的头孢呋辛液全部注射至骨髓腔内。插入管芯针后拔除整个骨髓腔穿刺针，在穿刺点处贴无菌贴膜防止药液流出，后切开皮肤常规行TKA。
02
试验结果
——组织及全身血中的头孢呋辛浓度
首先，我们对各时间点采集的组织样本头孢呋辛浓度结果进行了分类比较以评估不同组织样本中的组间浓度差异。我们发现无论是骨髓腔注射750mg头孢呋辛还是1500mg头孢呋辛，膝关节周围局部组织中的头孢呋辛浓度都要比静脉输注1500mg头孢呋辛高（P＜0.05），而骨髓腔注射750mg头孢呋辛和骨髓腔注射1500mg头孢呋辛两组间头孢呋辛浓度没有显著差异（P＞0.05）。
其次，我们对全部组织样本浓度结果进行了整体评价，旨在评估各组组织样本浓度结果是否满足抑菌要求。根据EUCAST数据库中国际最新抗菌药物的MIC数据，4μg/mLd的头孢呋辛浓度是金黄色葡萄球菌敏感MIC界值，而4倍MIC将实现抗菌作用的最大化，并与临床结果改善相关。因此我们将16μg/mL设置为头孢呋辛有效预防TKA感染的目标。我们发现，骨髓腔注射750mg头孢呋辛和骨髓腔注射1500mg头孢呋辛局部组织中的头孢呋辛浓度满足4倍MIC的样本数量高达81.1%（73/90）和96.7%（87/90），而静脉输注1500mg头孢呋辛近四成样本不能达到抑菌目标（65.6%，59/90）。
最后，本研究还揭示了TKA中骨髓腔注射头孢呋辛全身血药水平。静脉输注1500mg头孢呋辛在手术开始时血药浓度显著高于骨髓腔注射750mg头孢呋辛和骨髓腔注射1500mg头孢呋辛（P＜0.05），但骨髓腔注射1500mg头孢呋辛在放松止血带约20分钟后的血药浓度高于其他两组。
03
其他结果
骨髓腔注射1500mg头孢呋辛术后炎症指标水平高于其他两组，其中骨髓腔注射750mg头孢呋辛术后第3天血沉水平显著低于静脉输注1500mg头孢呋辛（P=0.017）。三组患者术中生命体征变化值差异无统计学意义（P＞0.05），肝肾、凝血功能以及其他实验室检查结果三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。术后3个月随访期间，三组患者均未出现SSI、PJI以及与头孢呋辛相关的药物反应等并发症。
04
总结
1.临床应用抗生素防治感染因疗效不足或出现毒性而导致治疗失败是一个重大的临床挑战，随着全球抗生素耐药性的上升，这一挑战将变得更加紧迫。因此，优化患者抗生素的应用策略至关重要。
2.骨髓腔输液也叫骨内输液，是一种可靠、高效的输液方法，目前广泛用于各类人群的急救复苏。骨髓腔中非塌陷性的微小静脉网络快速吸收灌注进来的液体并输送至与体循环相通的血管，TKA中止血带使用还可以将药物局限分布在靶向肢体。
3.本研究发现骨髓腔注射抗生素IORA（Intraosseous regional antibiotics）获得的局部组织抗生素浓度显著高于传统静脉输注，并满足抑菌浓度要求，未出现感染等不良事件发生。此外，骨髓腔注射抗生素后患者生命体征平稳，术后炎症指标、肝肾凝血功能等方面表现良好。
4.骨髓腔注射750mg低剂量头孢呋辛还可最大限度地减少全身血药浓度，750mg或可作为骨髓腔注射头孢呋辛的推荐剂量，其作为常用规格，便于临床应用。
5.因此，在TKA手术中，与传统静脉输注头孢呋辛预防感染相比，骨髓腔注射头孢呋辛有以下优势：
能获得更高的局部组织抗生素浓度并满足抑菌要求。
能显著降低全身外周血中的抗生素浓度；
能降低抗生素使用限定日剂量（DDD, Defined Daily Dose）。
我们预测在降低抗生素剂量时该方法可能有望安全地用于感染预防。
作者简介
倪明
解放军总医院第四医学中心骨科医学部关节外科副主任医师、副教授，硕士生导师。
关节置换领域专家，在国内率先参与开展假体周围感染的人工智能辅助诊断，机器人及计算机导航辅助关节置换手术、3D打印技术辅助关节置换及翻修手术，人工关节置换数据库登记，人工智能应用等临床新技术新业务。
科研成果：以课题负责人承担国自然基金项目1项，军队青年科学基金1项，北京市课题4项，解放军总医院课题1项。以第一作者或通讯作者发表SCI 论文30余篇，获中华医学科技一等奖1项、军队科技进步一等奖1项、解放军总医院科技进步一等奖1项。获国际/国内发明及实用新型专利17项。
社会任职：中国医师协会骨科医师分会骨科康复学组委员、中国医师协会骨科医师分会青年委员会膝关节学组委员、北京医学会骨科学分会中西医结合骨科专业组委员。
付君
医学博士，解放军总医院骨科医学部派驻第一医学中心关节外科副主任医师、副教授，硕士研究生导师。
科研成果：主要研究方向为假体周围感染诊疗、骨与软骨缺损重建修复等，作为课题负责人先后承担国家重点研发计划课题2项、国家自然科学基金1项、军队课题2项和院内基金1项，累计研究经费200余万元；授权28项国家专利；以第一作者和通讯作者共发表论文46篇，其中SCI收录33篇；获军队科技进步一等奖1项、中华医学科技奖三等奖1项、解放军总医院科技进步一等奖1项；荣获医院百名青年优秀人才、军队优秀专业技术人才三类岗位津贴等荣誉。
学术任职：中国老年学和老年医学学会老年骨科分会委员，北京医学会骨科学分会感染学组及青年委员会委员，北京解剖学会骨科解剖分会委员，全军骨科专业委员会青年委员会关节学组委员。
刘特
解放军医学院骨科学专业型硕士毕业生，医学博士在读。
参与发表中英文论文7篇，第一或共一作者5篇，其中SCI 3篇，累计影响因子10.3分，在COA等全国性学术会议大会发言数次。主要研究方向为智能化骨科、机器人辅助髋膝关节置换手术等。