要点
特发性正常压力脑积水是一种通常发生于60岁以上人群的综合征，表现为步态和平衡障碍、尿急或尿失禁、认知功能障碍以及脑室扩大（图1）。其治疗方式一般是手术植入脑脊液（CSF）分流器。60年前发表于《新英格兰医学杂志》的首例正常压力脑积水是源自哥伦比亚神经外科医师Salomon Hakim的博士论文。后续研究证实其颅内压波形与顺应性异常。但病名中的“正常压力”一词指的是在脑室扩大背景下，腰椎穿刺或脑室造瘘术中测得的CSF压力值处于正常或轻微升高水平。
图1. 特发性正常压力脑积水（NPH）的症状与体征
图中所示为特发性NPH的典型症状和体征。一项纳入418例分流术有效特发性NPH患者的回顾性研究显示，96%的患者出现步态障碍，76%出现认知功能障碍，75%出现尿急或尿失禁症状。该队列中约63%患者同时出现步态障碍、尿失禁或尿急及认知功能障碍三联征。
正常压力脑积水分为特发性和继发性两类。二者均属交通性脑积水（即脑室系统内脑脊液流动无阻塞），且临床表现相似。继发性正常压力脑积水可发生于任何年龄，由颅内出血、颅脑外伤、感染或脑肿瘤及其他脑部疾病治疗引发。相较之下，特发性正常压力脑积水多发生于于老年人且病因不明。由于特发性正常压力脑积水比继发性更为常见且诊断难度更大，因此多数研究聚焦于此，本文亦以此为重点。
早期文献将特发性正常压力脑积水描述为可手术治疗的痴呆症，随后该疾病的诊断与治疗在20世纪60至70年代引发极大关注。然而，后续文献报道病情仅略有改善或暂时改善、治疗相关并发症发生率高、存在与特发性正常压力脑积水有类似表现的合并症，加之对该疾病的病理生理机制了解有限，导致人们对该疾病本身是否存在及其对治疗的应答产生质疑。
2013年的一项调查显示，近350名神经内科医师和神经外科医师对分流术治疗特发性正常压力脑积水的疗效存在分歧。我们认为，关于该疾病依然存在四大误解：第一，该疾病罕见或根本不存在；第二，诊断检测风险高或无意义；第三，分流术风险大于获益；第四，分流术后病情改善是暂时性的或无临床意义。
病理生理学
自特发性正常压力脑积水被首次报道以来，关于患者在CSF流动未见明显阻塞且颅内压正常的情况下出现症状及脑室扩大的机制，疑问始终存在。曾有人试探性地提出，高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖、酒精使用障碍等危险因素与特发性正常压力脑积水相关，但其病理生理学关联尚不明确。特发性正常压力脑积水的症状不太可能单纯由扩大侧脑室周围神经纤维受到牵拉引起，因为即使CSF引流后脑室缩小幅度不足15%，症状仍可迅速缓解。
此外，许多脑室扩大患者并无症状。颅内压脉冲波幅（pulse amplitude）增大、白质异常、脑血流减少、脑血管反应性异常、神经网络活动异常，以及脑部胶质淋巴途径（经过蛛网膜下腔、血管旁和组织间隙的CSF循环系统）的蛛网膜下腔和血管旁间隙中CSF流动减少等现象均见于特发性正常压力脑积水患者，但尚未确定其致病作用。
关于家族性特发性正常压力脑积水报道描述了常染色体显性遗传的家族谱系。针对一个此类家族开展的研究发现，CFAP43基因（编码纤毛和鞭毛相关蛋白43）的胚系变异可能是家族性特发性正常压力脑积水的潜在病因。CFAP43对运动纤毛的正常发育和功能至关重要，小鼠中Cfap43纯合缺失会导致运动纤毛结构异常及交通性脑积水。在特发性正常压力脑积水患者中，有15%存在CWH43基因缺失。CWH43可修饰糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白的脂质锚（lipid anchor）。携带特发性正常压力脑积水相关Cwh43突变的小鼠表现为脑室扩大、步态及平衡异常，以及脑室运动纤毛数量减少。2024年芬兰一项全基因组关联研究发现了六个与特发性正常压力脑积水显著相关的基因组区域，但这些位点在该疾病中的作用尚不明确。
流行病学
特发性正常压力脑积水主要发生于60岁以上人群，其患病率随年龄增长而增加，且无明显性别差异。已发布指南中定义的“可能的特发性正常压力脑积水”特征（即脑室扩大且临床表现符合特发性正常压力脑积水，但未进行评估分流术后病情改善可能性的预后检测）被用于基于人群的流行病学研究。在关于这些研究的系统综述中，65岁以上人群中可能的特发性正常压力脑积水的汇总患病率为1.3%。瑞典一项结合症状、神经系统检查结果和脑部影像的研究显示，70岁人群中可能的特发性正常压力脑积水的患病率为1.5%（每10万人中有1500例）。一项对日本社区队列进行的纵向前瞻性研究（随访年龄从70~86岁）显示，可能的特发性正常压力脑积水的患病率为7.7%。
有证据表明，特发性正常压力脑积水可能存在诊断不足和治疗不足的问题。例如，2004—2011年间，瑞典因特发性正常压力脑积水实施的分流术发生率仅为每年每10万人中2.2例（0.0022%）；在美国住院患者样本中，每年因特发性正常压力脑积水实施的分流术仅有约6600例。相比之下，两项调查显示，约15%的记忆门诊患者和14%的养老院居民可能患特发性正常压力脑积水，而且可能还有其他漏诊病例。
影像学检查
尽管脑室扩大是特发性正常压力脑积水的关键特征，但它本身缺乏特异性，可见于多种疾病（包括随年龄增长出现的脑体积减小）。特发性正常压力脑积水患者脑室扩大常被描述为“与脑萎缩程度不成比例”，这属于主观评估。Evans指数和胼胝体角（图2A）是特发性正常压力脑积水的定量筛查工具，但无法可靠预测分流术疗效。大脑顶部脑沟消失伴随其他部位局灶性脑沟扩张（图2A）对分流术疗效的阳性预测值为77%，但阴性预测值仅为25%。Radscale评分系统通过回顾性分析，成功区分了分流术有效的特发性正常压力脑积水患者的术前脑部扫描结果与无症状对照组的扫描结果，但该发现尚需前瞻性验证。
图2. 特发性NPH的影像学特征、可编程脑脊液（CSF）分流术及手术风险
图A显示73岁男性（左图）与71岁女性（右图）的T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR，上方两张图）和T1加权（中间两张图和下方两张图）磁共振成像（MRI）结果。该男性无特发性NPH证据，而女性患分流术有效的特发性NPH。图中所示为脑部计算机断层扫描（CT）或MRI检查中，特发性NPH的三项典型影像学特征。
上面两张图显示Evans指数，其计算方法为额角最大宽度（上方黄色线段）除以同一图像切片中的颅骨内板最大宽度。Evans指数超过0.3为特发性NPH的特征性表现。中间两张图显示特发性NPH患者第三脑室及中脑导水管扩大。下方两张图中的特征性表现包括胼胝体角小于90°伴大脑顶部脑沟消失、大脑外侧裂增宽（即蛛网膜下腔不成比例扩大的脑积水 [DESH]），以及颞角扩大。胼胝体角在冠状面上测量，该平面经过后联合且垂直于前连合-后连合连线。随着脑室扩大，胼胝体向大脑镰挤压，胼胝体角逐渐变小。
图B颅骨侧位X线片显示为治疗特发性NPH，从枕部植入的脑室-腹腔分流器。插图为可编程分流阀。图C中的饼图显示在五家擅长治疗特发性NPH的医疗中心，为患者实施CSF分流术后出现的并发症类型。超过91%的患者未出现并发症。饼图数据源自一项多中心研究的报告，该研究未提供出现并发症患者的平均百分比或置信区间，该结果可能不具有普遍适用性。
因此，目前尚无单一影像学表现能在特发性正常压力脑积水患者中可靠区分预计分流术有效与预计无效的群体。临床指南不支持使用放射性核素脑池造影术进行诊断，尽管该技术曾被用于此目的。脑室周围白质高信号在特发性正常压力脑积水高发年龄组中常见，存在这一情况不能排除该疾病。应通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）排除CSF流动阻塞。存在阻塞表明脑积水属于梗阻性而非交通性，因此不符合特发性正常压力脑积水的诊断特征。动态MRI（cine MRI）可观察中脑导水管中的CSF流动，平衡稳态自由进动脉序列MRI可定位解剖学阻塞部位，这两种技术均具有较高灵敏度。如果存在梗阻性脑积水，则有脑疝风险，因此不建议行腰椎穿刺。
临床表现
特发性正常压力脑积水症状会在数月至数年期间隐匿发展。其特征性三联征包括步态或平衡障碍、尿急或尿失禁及认知功能障碍（图1），需与多种疾病相鉴别（表1）。特发性正常压力脑积水患者并无颅内压升高的症状和体征，如剧烈头痛或视盘水肿。诊断指南建议详细采集病史、进行神经系统检查及脑部影像学检查（如前所述）；识别并治疗可能引发患者症状的合并症（如帕金森综合征、阿尔茨海默病等）；实施预后检测（详见下文），以判断分流术后病情改善的可能性。
表1. 提示特发性正常压力脑积水（NPH）或其他疾病的表现及鉴别诊断
尽管仅有三分之二的患者表现出三联征的全部三种症状，但超过90%的患者出现步态和平衡障碍。步态与平衡障碍涉及运动与感觉输入整合困难，以及正常步态模式和姿势反射执行障碍。其步态有别于小脑疾病和感觉性共济失调的特征性步态，但可能难以与帕金森病的小幅步态相区分。正常压力脑积水患者的步态常表现为步基增宽且不稳，抬脚高度降低，步幅缩小，并可能伴有不同程度的拖行步态。患者可能难以在不用手臂支撑座椅或其他物体的情况下从坐姿站起，难以起步，或可能在行走中途出现步态冻结现象。转身时不稳和跌倒的情况常见。步速缓慢（通常≤1 m/s），但下肢肌力、感觉及反射正常。痉挛、反射亢进、Romberg征及神经源性跛行并非典型表现（表1）。
特发性正常压力脑积水的认知症状（包括短期记忆障碍和日常生活活动困难）可能类似于神经退行性痴呆（表1）。远期记忆通常得以保留。无法辨认家人、明显人格改变、谵妄及幻觉并非典型表现。神经心理测试显示额叶-皮质下退化模式：处理速度与执行功能受损，但记忆障碍可通过提示改善，命名能力与语言流畅性保持良好——此模式通常不是阿耳茨海默痴呆的典型表现。但上述退化模式可能与其他疾病重叠（表1）。在特发性正常压力脑积水患者中，痴呆但不伴有步态障碍的情况罕见，对于此类病例，在考虑分流术前需对痴呆进行详细评估。
特发性正常压力脑积水患者的排尿功能障碍表现为膀胱逼尿肌过度活动导致的尿急及难以抑制排尿。这些症状有别于男性前列腺增生引起的排尿迟缓与排尿不尽，以及女性盆底功能障碍引起的压力性尿失禁（表1）。虽有文献报道特发性正常压力脑积水患者出现大便失禁，但该症状较为罕见，如果出现应探索其他潜在病因。
部分患者的脑部影像显示脑室扩大及顶部脑沟消失，这些发现符合特发性正常压力脑积水的特征，但患者并无症状。此类人群无需接受针对特发性正常压力脑积水的预后检测（详见下文）及分流术。然而，在一项针对具有上述影像特征的无症状人群的前瞻性研究中，约52%的患者在3年内出现特发性正常压力脑积水症状，因此建议进行随访。如果后期出现症状，再进行相关检测即可。
用于判断治疗应答的预后检测
由于缺乏用于确诊特发性正常压力脑积水的可靠标志物，指南建议采用评估CSF循环生理学或CSF引流临床应答的检测手段，以判断分流术后病情改善的可能性。腰椎灌注试验（输注乳酸盐林格液并同步监测CSF压力）可评估CSF体积-压力关系及CSF流出阻力，从而预测分流术疗效。灌注试验的阳性预测值为80%，但仍有15%~20%患者的术后改善情况无法通过此法预测。颅内压监测显示的颅内压脉动异常增高（脉压≥4mmHg）可预测分流术有效，其准确性与灌注试验相当，但该指标尚未广泛应用。
评估临时引流大量CSF的疗效是常用的预后检测方法。门诊可实施腰椎穿刺，抽取30~50毫升CSF。该检测对分流术疗效的阳性预测值（基于下文所述步态改善）约为90%，但阴性预测值仅约20%。因此，通过腰椎穿刺大量引流CSF后如果未见改善，并不能排除特发性正常压力脑积水。长时间腰椎引流需住院，通过置入腰椎鞘内导管持续引流CSF 24~72小时，其对分流术疗效的特异性和灵敏度均达到90%左右。该方法的主要并发症为脑膜炎，发生率为1%~2%。
建议在CSF引流前短时间内及引流后数小时内，对步态与平衡能力进行精确量化评估。后续24~48小时的步态监测可能显示延迟改善。典型评估项目包括10米计时步行测试、计时起立行走测试（患者最初坐在椅子上，站起并行走10英尺后转身返回就座）以及Tinetti功能导向活动能力评估（能量坐姿与站姿之间的转换、站立平衡、转身及步态特征）。可询问患者及照护者对症状变化的主观感受，但不可替代正式评估。
欧洲一项多中心研究纳入115例基于临床表现和影像学结果选择的患者，对其实施了灌注试验、腰椎穿刺大量CSF引流及分流术。结果显示，无论灌注试验结果如何，术后12个月时均有84%的患者出现病情改善。然而，国际指南和日本指南均不建议在未进行预后检测的情况下直接实施分流术，因为通过检测筛选患者能显著提高治疗效果。对于那些出现特发性正常压力脑积水症状却在分流术后未见改善的患者，目前尚不明确其病情是否已发展至对治疗无反应的阶段，抑或是存在其他潜在疾病导致症状。
特发性正常压力脑积水患者的常规CSF分析结果通常正常。如果通过CSF生物标志物判断患者接受分流术后是否将产生应答，目前价值有限。磷酸化tau蛋白181与β淀粉样蛋白（Aβ）1-42的比值可辅助识别特发性正常压力脑积水患者合并阿尔茨海默病的情况，但该指标既不能用于识别特发性正常压力脑积水本身，也不能单独用于预测分流术疗效。对于同时患特发性正常压力脑积水和阿尔茨海默病的患者，其评估与治疗较为复杂。分流术后，阿尔茨海默病引起的痴呆预计不会改善。步态和平衡能力改善可能降低跌倒风险，但可能增加徘徊行为风险。控尿能力也可能得到改善。建议与患者及其家属充分讨论治疗目标以及分流术的风险与获益。
治疗
目前，针对特发性正常压力脑积水最有效的治疗方法是手术植入CSF分流器。2024年一篇Cochrane系统综述纳入四项应用分流术治疗特发性正常压力脑积水的随机安慰剂对照试验，结果显示，与未植入分流器或使用非激活模式可编程CSF分流器（模拟安慰剂组）的患者相比，分流术组患者平均步速提升30%，失能程度减轻，约三分之一患者在术后6个月内实现功能性独立。该综述同时指出，关于认知功能改善的证据“尚不明确”。
2025年一项纳入99名参与者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验提供确实证据显示，对于CSF引流后步速改善的特发性正常压力脑积水患者，CSF分流术有效。术后3个月时，随机分配至开放式分流阀组的患者步速提升达0.23 m/s（具有统计学显著性及临床意义），而分配至安慰剂阀组（开放压力高，因此阻止引流）的患者步速仅提升0.03 m/s（无变化）。术后3个月时，开放式分流阀组75%的患者步速得到改善。开放式分流组患者的跌倒次数减少，在认知功能、生活质量和功能独立等三级指标方面也出现改善迹象，但未达到统计学显著性。硬膜下血肿（部分患者需手术干预）发生率为开放式分流组12%，安慰剂组2%。
脑室-腹腔、脑室-心房及腰大池-腹腔分流系统疗效相当。在一项对特发性正常压力脑积水患者开展的小型试验中，研究者评估了经内镜第三脑室造瘘术将CSF从第三脑室直接引流至蛛网膜下腔的效果，其结果显示该术式与分流术的效果对比尚无定论。尽管偶有使用乙酰唑胺抑制CSF生成的情况，但缺乏证实其效果的随机对照试验数据。
当前主流方案是采用可编程磁性分流阀，通过非侵入方式调节CSF引流量（图2B）。患者需接受随访以评估临床疗效，并在必要时调节分流阀设置，以最大限度缓解特发性正常压力脑积水症状，同时避免CSF过度引流引发的症状和体征（如体位性或咳嗽性头痛、听觉模糊或硬膜下液体累积）。大多数可编程磁性分流阀的设置可能因外部强磁场（如MRI检查产生的磁场）而意外改变，因此建议在进行任何部位MRI检查后验证或校正阀门设置。在脑部CT或MRI检查中，脑室大小变化可能不易察觉，除非进行精确测量，原因是特发性正常压力脑积水患者接受分流术后，脑室通常仅略有缩小。
分流术最常见的严重并发症包括感染、导管移位导致的脑损伤以及硬膜下血肿。通过严格筛选患者、采用可编程分流阀、改进神经导航等手术技术、实施腹腔镜下腹膜导管置入术以及加强感染预防措施，已显著降低了这些问题的发生率。一项纳入五家中心共193例特发性正常压力脑积水患者的研究显示，在1年内，接受分流术的患者中超过91%未出现并发症，6%出现需延长住院时间或再次手术的重大并发症（图2C）。在美国，55岁及以上人群接受分流术（不限于特发性正常压力脑积水）后的再手术率为32.4%，表明在具备特发性正常压力脑积水治疗专长的中心，手术结局可能更佳。
约90%的特发性正常压力脑积水患者接受分流术后症状持续缓解。一项研究指出，分流术后3个月内超过90%的患者症状改善，术后4年内改善率仍维持在75%以上。随时间推移出现的功能衰退主要发生于80岁以上患者。特发性正常压力脑积水的治疗通常具有成本效益，且多数患者术后5年内生活质量得到改善。
延误特发性正常压力脑积水的诊断与治疗可能带来不利影响。瑞典一项队列研究显示，在因非健康因素导致分流术不可避免延迟6个月以上的患者中，手术时症状显著加重，术后改善程度也低于在诊断后3个月内接受手术的患者。对同一队列进行6年随访后发现，手术延迟6个月以上的患者死亡率是早期手术患者的2.6倍。
如果特发性正常压力脑积水症状在初期缓解后复发，可采取的干预措施包括调节分流阀设置以增加CSF引流量、评估分流器故障的可能性（17年随访期间约13%患者发生此类故障），以及排查分流术后可能并发的其他疾病。我们基于临床指南制定的特发性正常压力脑积水诊断与治疗流程见图3。
图3. 特发性NPH诊断与治疗流程
该流程是基于临床指南制定。ICP表示颅内压。
未来方向
脑部胶质淋巴循环、脉络丛功能、脑部水转运及遗传易感性等领域的研究，可能有助于阐明特发性正常压力脑积水的病因与病理生理机制。当前正致力于开发新型手术方案及药物治疗，旨在通过减少CSF生成或增加CSF引流的方式缩小脑室。
综上所述，特发性正常压力脑积水是一种常见且常被漏诊的疾病，可影响步态、认知及控尿能力，进而导致60岁以上人群出现失能。通过实施包含鉴别诊断、预后检测、适时分流术治疗及长期随访的综合管理方案，可使患者获得良好结局。
Johnson MD and Williams MA. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus. N Engl J Med 2025;393:2243-53.