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塔拉妥单抗
NO. 441
今天给大家介绍一款创新靶向免疫治疗药物
小细胞肺癌虽仅占肺癌约十五分之一，但约七成患者确诊时已是广泛期，五年生存率不到5%，长期缺乏有效后线方案。DLL3在八成以上小细胞肺癌肿瘤中高度表达，正常组织几乎不表达。塔拉妥单抗利用T细胞衔接器技术同时靶向DLL3和T细胞CD3，激活患者自身免疫系统精准杀伤肿瘤，是全球首款此类创新疗法。依托乐城“先行先试”政策，瑞金海南医院率先引进全球创新靶向免疫疗法塔拉妥单抗，为含铂化疗失败的广泛期小细胞肺癌患者打开新路径。此次落地乐城不仅填补了国内治疗空白，更让这一“难啃的硬骨头”患者看到了生存的新希望。
塔拉妥单抗（tarlatamab）
1.结构特点：
注射用塔拉妥单抗（商品名Imdelltra®）为无菌、不含防腐剂的白色至微黄色冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用复溶液稀释后可得到澄清至乳光、无色至微黄色的溶液，每盒常见有1 mg或10 mg规格并配套静脉注射稳定剂。本品属于半衰期延长型双特异性T细胞接合器，由安进采用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中生产，分子由982个氨基酸组成、分子量约105 kDa。药物一端结合肿瘤细胞表面的δ样配体3（DLL3），另一端结合T细胞上的CD3，从而促成T细胞与肿瘤细胞形成杀伤性突触并诱导肿瘤细胞溶解。DLL3在约85–96%的小细胞肺癌肿瘤细胞表面表达，而在健康组织中极少表达，使其成为理想的治疗靶点。
2.合成机理及代谢：
药物通过双特异性抗体工程将两个单链可变片段通过短肽链接并与Fc区融合，以延长半衰期；在体内表现出剂量线性的药代动力学，稳态分布容积约为8.6 L。该蛋白药物经蛋白质分解代谢为小肽片段，无已知活性代谢物，在小细胞肺癌患者中的中位终末消除半衰期约11.2 天，估算全身清除率为0.65 L/天。
3.作用特点：
塔拉妥单抗是全球首个针对DLL3的免疫疗法，通过桥接T细胞和DLL3阳性肿瘤细胞激活患者自身T细胞，重新塑造抗肿瘤免疫。其获批用于铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌成年患者。临床试验显示，该药在DeLLphi‑301研究中实现约40%的客观缓解率，缓解持续时间中位数9.7 个月，并在DeLLphi‑304三期试验中将二线治疗的中位总生存期从8.3 个月延长至13.6 个月，死亡风险降低40%。由于其通过T细胞激活发挥作用，常见不良反应包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性，需要采用递增剂量方案并在有经验的医疗机构监测。
塔拉妥单抗（tarlatamab，商品名 Imdelltra）是一款采用“双特异性 T 细胞衔接器”（BiTE）技术的创新免疫疗法，可同时结合小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞上的 DLL3 蛋白和免疫 T 细胞上的 CD3 蛋白，使 T 细胞能够精准“盯上”并杀伤 DLL3 高表达的肿瘤细胞。DLL3 在 85%-96%的 SCLC 肿瘤细胞中异常表达，而正常细胞几乎不表达这一蛋白。这种靶向选择性让 DLL3 成为极具吸引力的治疗靶点，但其背后也有一段曲折的研发历程。
DLL3 最早受到广泛关注是在 Rovalpituzumab Tesirine（Rova‑T） 时代。这是一种 DLL3 靶向抗体药物偶联物，由 Stemcentrx 研发，2016 年 AbbVie 以 58 亿美元收购了该公司并押注这一明星药物。Rova‑T 在早期临床试验中一度显示出 44% 的客观缓解率，并被视为小细胞肺癌的新希望。但随着 2018～2019 年多项 III 期临床试验（包括 MERU 试验）接连失败，Rova‑T 无法延长患者生存，且毒性较大，AbbVie 在 2019 年停止该项目。Rova‑T 的教训在于传统抗体药物偶联物虽然能向肿瘤细胞递送毒素，却难以在 SCLC 复杂的微环境中发挥持久疗效，这反而激发了科研团队对 DLL3 靶点的新思考。
BiTE（bispecific T‑cell engager） 技术诞生于上世纪末，其核心是利用工程化抗体将肿瘤抗原与 T 细胞的 CD3 分子连接，让病人的普通 T 细胞瞬间具备“识别并杀伤肿瘤”的能力。这类药物无需像 CAR‑T 细胞那样采集和改造患者细胞，属于即用型免疫治疗，可大幅缩短治疗等待时间。Moffitt Cancer Center 的介绍指出，BiTE 利用两个抗原结合臂分别结合肿瘤抗原和 CD3，以形成胞裂突触并诱导 T 细胞杀伤；其副作用主要包括细胞因子释放综合征和神经毒性。针对 DLL3 靶点，科学家们开发出了 AMG 757（后定名为塔拉妥单抗），这是首个对 DLL3/CD3 靶点采用 半衰期延长设计 的 BiTE。该药物通过 Fc 区与人体白蛋白结合，延长体内半衰期，使给药频次从传统 BiTE 的连续输注缩短为每两周一次。
AMG 757 在体外实验中对 DLL3 阳性的 SCLC 细胞展现出强大的选择性杀伤能力，并在小鼠和灵长类模型中诱导显著的肿瘤消退，且耐受性良好。随后开展的 DeLLphi‑300 早期临床研究纳入先前接受过多线治疗的 SCLC 患者，给药方案为每 2 周或每 3 周静脉输注。延长随访数据显示，该研究的总体客观缓解率（ORR）为 25%，中位缓解持续时间 11.2 个月，中位总生存期达 17.5 个月；在 10 mg 每两周组中，ORR 提升至 35.3%，中位生存期 20.3 个月，62.5% 的脑转移灶缩小超过 30%。这些数据显示出药物在高度预处理患者中的持久疗效及颅内活性，为后续试验提供了信心。在II 期 DeLLphi‑301 研究中，220 名经过治疗的广泛期 SCLC 患者被分配至 10 mg 或 100 mg 两个剂量组。结果显示，10 mg 组 ORR 为 40%，100 mg 组为 32%，中位缓解持续时间 9.7 个月，患者 9 个月总体生存率分别为 68% 和 66%。常见不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、食欲下降和发热，大多为 1 ～ 2 级，只有 3% 的患者因药物相关不良事件停药。基于该研究，2024 年 5 月，美国 FDA 授予塔拉妥单抗加速批准，用于含铂化疗失败后的广泛期 SCLC 成人患者；公布的总结指出，整体 ORR 为 40%，中位缓解持续时间 9.7 个月，主要毒性为 CRS 和神经毒性，需要按照递增剂量方案进行给药。加速审批意味着药企需通过 III 期试验证实临床获益。
DeLLphi‑304 是一项全球多中心、随机对照开放标签的 III 期试验，旨在比较塔拉妥单抗单药与标准化疗（SOC）在二线治疗 ES‑SCLC 患者中的疗效。该试验共入组 509 名患者，亚洲患者占 40%，约 71% 的受试者此前接受过 PD-(L)1 抑制剂。2025 年公布的中期分析（ASCO 2025 和《新英格兰医学杂志》同步发表）显示，塔拉妥单抗显著改善多个终点。基于这些数据，FDA 于 2025 年 11 月 将塔拉妥单抗的加速批准转换为完整批准。新闻稿指出，这是首次有免疫治疗在 SCLC 二线治疗中显著延长患者生存，并成为 NCCN 指南中唯一 “类别 1” 首选方案。塔拉妥单抗不仅在二线单药治疗中表现优异，结合化疗和 PD‑L1 抑制剂的一线联合方案也正在探索。DeLLphi‑303 Ⅰb 期研究在患者完成一个周期标准化疗加免疫治疗后引入塔拉妥单抗，结果显示，在 13.8 个月的中位随访下，客观缓解率 71%、疾病控制率 82%，中位缓解持续时间 11 个月，中位无进展生存期 10.3 个月，1 年无进展生存率 43.1%，1 年总体生存率达到 80.6%。不良反应以 CRS 和神经毒性为主，多数发生在首个治疗周期内且可管理。这些结果支持正在进行的 III 期 DeLLphi‑312 试验，将塔拉妥单抗联合化疗与 PD‑L1 抑制剂作为一线治疗。
同时，中国开发也在快速推进。2019 年，安进与百济神州达成肿瘤领域合作，百济负责塔拉妥单抗在中国的开发和商业化。2025 年 5 月，百济宣布在中国开展的 II 期 DeLLphi‑307 研究取得积极结果；该研究针对含铂化疗失败的 ES‑SCLC 患者，主要终点是 ORR，初步数据显示药物疗效、安全性良好。同年 7 月，中国国家药品审评中心受理塔拉妥单抗上市申请，并将其纳入优先审评程序。这一系列举措标志着塔拉妥单抗有望于 2026 年在中国获批，为国内患者提供新的治疗选择。
塔拉妥单抗（Imdelltra®）是由安进公司开发的全球首个针对DLL3的免疫疗法。它是一种半衰期延长型双特异性 T 细胞接合器（BiTE），通过分子工程将两个不同的单链可变片段连接，并与 Fc 片段融合。药物由中国仓鼠卵巢细胞表达，包含 982 个氨基酸，分子量约 105 kDa，属于蛋白质类药物。注射剂型呈无菌、不含防腐剂的白色或微黄色冻干粉末，需与注射用水复溶并按规定再稀释后使用，每瓶规格有 1 mg 和 10 mg 两种。复溶液稳定剂是一种无色至微黄色的溶液，含有柠檬酸、赖氨酸和聚山梨醇酯等辅料，用于维持药液的稳定性。塔拉妥单抗的结构设计使其一端特异性结合肿瘤细胞表面的 δ样配体 3（DLL3），另一端结合 T 细胞表面的 CD3，从而把患者的 T 细胞牵引至肿瘤细胞附近，形成杀伤性免疫突触并释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质。这一桥接机制激活患者的固有免疫反应，导致 DLL3 阳性肿瘤细胞裂解。DLL3 在约 85–96% 的小细胞肺癌（SCLC）细胞中表达，而在健康细胞中很少表达，因此塔拉妥单抗具有高度选择性。
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塔拉妥单抗利用 BiTE 技术重新激活机体的细胞毒性 T 细胞。它在临床前模型中显示出强大的肿瘤杀伤活性，并在患者中取得了突破性疗效。在全球 III 期 DeLLphi‑304 研究中，塔拉妥单抗显著延长了铂类化疗后复发的广泛期 SCLC 患者的生存。与标准化疗相比，该药将患者的中位总生存期从 8.3 个月提高到 13.6 个月，死亡风险降低 40 %。与此同时，塔拉妥单抗组 3 级或以上不良事件发生率为 54%，显著低于化疗组的 80%；最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少和淋巴细胞减少（各约 4%），而化疗组中贫血和中性粒细胞减少分别高达 28% 和 22%。这些结果使其获得美国 FDA 加速批准并在 2025 年转为完全批准，被列为 NCCN 指南推荐的广泛期 SCLC 二线首选方案。早期 DeLLphi‑301 试验显示，塔拉妥单抗在 10 mg 组中取得 40 %的客观缓解率，缓解持续时间中位数 9.7 个月，说明药物具备持久的抗肿瘤活性。这些研究证实通过在肿瘤细胞和 T 细胞之间搭建桥梁，可激活患者的免疫系统，使其对 SCLC 发起攻击并实现长期缓解。
塔拉妥单抗以冻干粉剂和静脉输液稳定剂组成的套件供应，每瓶含 1 mg 或 10 mg 药物。使用时先用注射用水复溶，再根据说明书加入指定体积的稳定剂，制成最终输注液。临床采用阶梯递增给药方案：首剂和第 2 剂在专科医疗机构中进行并监测患者 22–24 小时，以降低 CRS 风险；之后按每两周一次给药维持治疗。药品应冷藏保存 2–8 °C，避免光照和冷冻。
作为大分子蛋白质，塔拉妥单抗主要经非特异性的蛋白质分解代谢为小肽和氨基酸，其药代动力学呈线性特征。在稳态条件下，药物的分布容积约为 8.6 升，表明它主要分布于血浆和细胞外液。与其他蛋白类药物类似，它不经肝脏酶系代谢，而是通过蛋白水解途径清除。患者的系统清除率约 0.65 升/天，中位终末半衰期约 11.2 天。由于其较长的半衰期，治疗通常每两周静脉输注一次，并采用递增剂量方案以降低细胞因子释放综合征的风险。
塔拉妥单抗的主要不良反应与免疫激活有关，最常见的有细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、发热、味觉障碍、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、贫血和恶心。DeLLphi‑304 研究中，CRS 大多发生在前两次输注后，多为 1–2 级，3 级 CRS 仅占 1% 且未见 4 级或致死病例。另外，药物可引起免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表现为头晕、意识模糊或抽搐等，需密切监测。其他需警惕的不良反应包括血细胞减少、感染和肝毒性，因此治疗前及治疗期间应监测血常规和肝功能
塔拉妥单抗适用于在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌成人患者。作为目前唯一获批的 DLL3 靶向 BiTE，它填补了长期缺乏有效二线治疗的空白，显著改善了患者的生存期，并成为多个指南推荐的新标准方案。此外，塔拉妥单抗正在多项临床试验中评估，如 DeLLphi‑303（联合一线化疗和免疫检查点抑制剂）、DeLLphi‑305 及 DeLLphi‑306 等，用于探索在更早期治疗中的潜力。
目前针对塔拉妥单抗的药物相互作用数据有限。由于其免疫激活机制，理论上与其他免疫刺激药物（如 IL‑2 激动剂、其他 T 细胞衔接剂）联用可能增加 CRS 或免疫毒性风险。目前尚无明确的药物相互作用研究，不建议与其他免疫刺激剂同时使用；若考虑联合治疗（例如与 PD‑L1 抑制剂联合），应在临床试验框架内进行。此外，基于药理学推测，塔拉妥单抗与某些局麻药（如苯佐卡因、丁卡因等）合用时可能增加高铁血红蛋白血症风险，这类相互作用在药物数据库中有所提示。因此，在临床应用中，应由经验丰富的肿瘤科医生评估潜在的药物相互作用，患者在用药期间应避免擅自同时使用其他免疫调节剂或局麻药。
参考文献
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2. Giffin MJ, Cooke K, Lobenhofer EK, Estrada J, Zhan J, Deegen P, Thomas M, Murawsky CM, Werner J, Liu S, Lee F, Homann O, Friedrich M, Pearson JT, Raum T, Yang Y, Caenepeel S, Stevens J, Beltran PJ, Canon J, Coxon A, Bailis JM, Hughes PE. AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 1;27(5):1526-1537. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2845. Epub 2020 Nov 17.
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