瘙痒是一种重要的躯体感觉防御机制。机械性和化学性致痒刺激均可引发瘙痒感，脊髓内的局部神经网络对于这些已转导的瘙痒信号的中枢处理和门控至关重要，随后这些信号通过多种类型的脊髓投射神经元传递至大脑。
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丘脑和臂旁核在瘙痒信息的中枢中继过程中均发挥关键作用。在大脑中，多个脑区之间的神经环路可利用这些编码后的信息调节情感状态，进而驱动防御性行为（如搔抓）。脊髓中的瘙痒信号处理受到神经调质系统和下行通路的双重调控。
感觉神经元内将化学性和机械性致痒刺激转化为中枢脊髓处理的瘙痒信号的分子机制已被深入研究。若干G蛋白偶联受体在化学性瘙痒转导中起重要作用，包括Mas相关G蛋白偶联受体A3、5-羟色胺2型受体和组胺H1受体。此外，多种细胞因子激活初级感觉神经元上的细胞因子受体（如IL-31受体、IL-33受体和IL-4/IL-13受体）可驱动与皮肤病相关的化学性瘙痒感。为将化学性致痒刺激转化为瘙痒信号，这些G蛋白偶联受体和细胞因子受体在感觉神经元内招募瞬时受体电位通道或anoctamin 1离子通道。相比之下，初级感觉神经元中的PIEZO1通道对机械性致痒刺激的转导至关重要。在所有初级感觉神经元中，部分神经元对瘙痒尤为重要，包括表达MRGPRA3或MRGPRD的神经元以及表达生长抑素和/或利钠肽前体B的神经元。
过去十五年中，关于脊髓内瘙痒信号中枢处理的环路机制也取得了显著进展。已鉴定出多个脊髓神经元群体，负责处理来自外周的化学性和机械性瘙痒信号。脊髓抑制性神经元在调控这些瘙痒信号的处理中也起关键作用。处理后的瘙痒信号通过不同类型的脊髓神经元投射至与瘙痒感知相关的大脑区域，例如臂旁核。此外，关于瘙痒感知情感成分（包括其相关的负面情绪状态及搔抓带来的愉悦感）的环路机制研究也取得了重要进展。
多种化学性和机械性致痒刺激经初级感觉神经元介导转导为瘙痒信号后可诱发瘙痒感。感觉纤维将这些瘙痒信号从外周传至脊髓，后者是其处理过程中的第一个重要中枢中继站。
化学性瘙痒可由多种外源性和内源性致痒原（如组胺、氯喹或5-羟色胺）诱发。表达胃泌素释放肽受体的神经元是脊髓浅层背角中处理经C纤维传入的化学性瘙痒信号的关键节点。在小鼠中损毁脊髓GRPR阳性神经元可显著消除多种化学致痒原诱发的瘙痒信号处理，而不影响伤害性行为，表明化学性瘙痒至少在脊髓水平是由独立的神经网络处理的。值得注意的是，化学遗传激活脊髓GRPR阳性神经元也可诱发小鼠出现痛样行为；然而，此类人工激活实验的结果应谨慎解读。
脊髓是瘙痒信号处理的关键中枢。现有证据表明，化学性瘙痒（如组胺、氯喹诱发）和机械性瘙痒（如轻触诱发）在脊髓中主要通过相互独立但部分交叉的神经环路进行处理，且均受到局部抑制性神经元的精密调控。
化学性瘙痒：GRPR阳性神经元为核心枢纽
脊髓背角的GRPR阳性兴奋性中间神经元是化学性瘙痒信号传递的关键节点。它们接收外周感觉神经传入的信号，并整合多种上游输入。
上游兴奋性输入：
生长抑素（SST）阳性神经元（部分与NPRA阳性重叠）是重要上游来源；其他可能输入包括表达P物质、神经肽FF、胆囊收缩素等的兴奋性中间神经元。
抑制性神经元对化学性瘙痒的多层调控
脊髓抑制性神经元通过直接抑制GRPR阳性神经元，严密控制瘙痒输出：
甘丙肽/强啡肽能神经元：直接抑制GRPR神经元，抑制化学性瘙痒；NPY阳性GABA能神经元：近半数作用于GRPR神经元的抑制性突触含NPY；激活这些神经元可显著抑制氯喹诱发的瘙痒；
甘氨酸能神经元：激活后缓解化学性瘙痒；
Ptf1a阳性神经元：可能通过突触前机制调控感觉传入，但分子身份需转录组确认。
关键点：抑制性网络的失衡（如神经元缺失或功能减弱）会导致自发性瘙痒，提示“去抑制”是慢性瘙痒的重要机制。
机械性瘙痒：独立通路由特定兴奋性神经元介导
机械性瘙痒不依赖GRPR通路，而由脊髓背角Ⅱ-Ⅲ层中特化的谷氨酸能神经元处理：
NPY阳性抑制性神经元：调控两类瘙痒的潜在交汇点
NPY阳性抑制性神经元与UCN3、NPY1R阳性神经元形成单突触连接；
功能作用：
消融后导致机械性高敏 + 自发性瘙痒；
皮肤默克尔细胞的机械输入通过该通路设定瘙痒阈值；
脊髓敲除NPY1R同样引起高敏和自发搔抓。
争议点：
药理学研究提示NPY可抑制两类瘙痒，但遗传学工具（如NPY-Cre小鼠）可能标记了发育阶段短暂表达NPY的异质群体。因此，NPY神经元是否真正同时调控两类瘙痒，仍需更特异的工具验证。
慢性瘙痒的脊髓机制：抑制减弱与兴奋增强
慢性瘙痒常伴随脊髓局部环路的可塑性改变：一方面，UCN3阳性神经元的兴奋性升高，主要由编码电压门控钠通道Nav1.6的基因Scn8a表达上调所介导；另一方面，抑制性调控减弱，表现为NPY1R表达减少，导致NPY能抑制性神经元对UCN3神经元的抑制作用下降。此外，在衰老过程中，外周对脊髓NPY阳性抑制性神经元的兴奋性输入减少，进一步削弱了局部抑制张力，引发脊髓瘙痒环路的去抑制状态，从而促进慢性瘙痒的发生与维持。
这些变化共同导致对机械刺激的异常高敏，是慢性瘙痒维持的重要基础。
瘙痒信号在脊髓局部处理后，通过上行通路传递至大脑，主要投射到丘脑和臂旁核，其中脊髓投射神经元起到关键中继作用。
化学性瘙痒：
脊髓阶段：由脊髓中的 NK1R⁺谷氨酸能神经元 接收外周传来的化学性瘙痒信号（比如组胺、氯喹等刺激）。
上行传导：NK1R⁺神经元将信号投射到脑干的 臂旁核（PB） 中表达 Foxp2⁺的神经元。
大脑阶段：臂旁核的 Foxp2⁺神经元进一步投射到 丘脑，最终将信号传递到 初级体感皮层（S1），完成化学性瘙痒的感觉编码。
机械性瘙痒：
脊髓阶段：由脊髓中 Calcrl⁺/Lbx1⁺谷氨酸能神经元 接收外周机械性瘙痒信号（比如轻微触碰、摩擦等刺激）。
上行传导：这类神经元同样投射到脑干臂旁核的 Foxp2⁺神经元。
大脑阶段：后续通过臂旁核→丘脑的通路，最终传递到大脑皮层。
化学性瘙痒和机械性瘙痒区别：
1. 刺激源不同
化学性瘙痒：由化学物质触发，比如组胺（过敏反应）、氯喹（药物）、细胞因子（如 IL-31/33，炎症相关）等。
机械性瘙痒：由物理/机械刺激触发，比如轻微触碰、摩擦、皮肤牵拉（如衣服标签剐蹭）等。
2. 外周转导机制不同
化学性瘙痒：依赖G 蛋白偶联受体（GPCR）（如组胺受体 H1R、氯喹受体 MRGPRA3）或细胞因子受体，结合后激活 TRP/ANO1 等离子通道，将信号转导给初级感觉神经元。
机械性瘙痒：主要依赖机械敏感离子通道（如 PIEZO1），直接感受物理刺激并转导信号。
3. 中枢传导通路不同
脊髓起始神经元：
化学性瘙痒：脊髓的NK1R⁺谷氨酸能神经元接收信号；
机械性瘙痒：脊髓的Calcrl⁺/Lbx1⁺谷氨酸能神经元接收信号。
后续通路：两者都会投射到脑干臂旁核的 Foxp2⁺神经元，再经丘脑传递到大脑皮层，但脊髓阶段的起始神经元是完全分离的，体现了两类瘙痒在中枢的早期特异性。
4. 临床表现差异
化学性瘙痒常伴随炎症/过敏反应（如荨麻疹的瘙痒）；
机械性瘙痒多是无明显炎症的 “生理性瘙痒”（如皮肤干燥时的轻微摩擦痒）。
瘙痒感知包含感觉、情感和动机等多个组成部分。
对急性瘙痒患者的功能成像研究表明，许多脑区参与了这些不同成分的表征与处理；而啮齿类动物研究则开始揭示其背后的神经环路机制。
臂旁核（PB）：瘙痒信号从脊髓进入大脑的 “中转站”，是上行传导通路的起点。
丘脑（含MD核、RE核）：
MD 核：接收PB的瘙痒信号，同时参与慢性瘙痒焦虑的传导；
RE 核：连接到VTA，介导搔抓的愉悦感。
丘脑（尤其是腹后内侧/外侧核）是瘙痒信息的第一站中继站。研究发现，化学致痒剂可激活其中70%以上的神经元；抑制这些区域，动物的搔抓行为显著减少。
腹侧被盖区（VTA）：释放多巴胺的核心脑区，是“搔抓愉悦感”的关键调制节点。
伏隔核（NAc）：接收 VTA 的多巴胺信号，同时整合负性情绪通路的输入，是奖赏与情绪的交汇区。
前岛叶皮层（aIC）：处理瘙痒引发的负性情绪（如厌恶），是情绪通路的起始脑区。
杏仁核（AMY）：情绪处理的核心脑区，承接负性情绪通路的信号，放大瘙痒的不适感。
外侧隔核（LS）：慢性瘙痒焦虑通路的关键节点，连接丘脑与下游焦虑相关脑区。
在人类和啮齿类动物中，初级躯体感觉皮层（S1）都会被致痒刺激激活。损毁S1会削弱搔抓反应，说明它负责编码瘙痒的位置、强度和持续时间等“感觉成分”。
瘙痒为何让人“痛苦”？负性情绪的神经回路
瘙痒最折磨人的，不是痒本身，而是那种坐立不安、烦躁焦虑的负面感受。这种情绪驱动不断搔抓，哪怕抓破皮肤也在所不惜。
研究发现，脊髓GRPR阳性神经元不仅传递痒感，还通过双突触连接将信号传至臂旁核，一个已知参与疼痛、恐惧等负面情绪的脑区。损毁GRP神经元后，动物不仅不抓了，连对“曾被致痒环境”的回避行为也消失了，说明情感成分与感觉成分是分离但并行的。
进一步追踪发现，多个脑区共同构建了瘙痒的“情绪网络”：
前岛叶皮层→ 终纹床核：调控瘙痒诱发的厌恶；
前边缘皮层（啮齿类mPFC同源区）→ 杏仁核：介导焦虑样反应；
杏仁核中央核、内侧缰核、中缝背核：在人类中与瘙痒相关的负性情绪功能连接增强；
腹侧被盖区（VTA）：其局部GABA能神经元通过抑制多巴胺神经元，可能参与产生“痒得难受”的感受。
在慢性瘙痒（如特应性皮炎）模型中，这些环路会发生可塑性改变：
中央内侧丘脑 → 内侧前额叶皮层通路激活，引发焦虑；
丘脑束旁核 → 外侧隔核 → 外侧下丘脑环路也被牵涉；
外侧隔核中的GABA能神经元成为关键节点。
搔抓为何“上瘾”？愉悦感背后的奖赏机制
令人矛盾的是，虽然瘙痒带来痛苦，但搔抓却能带来强烈的快感，这正是“瘙痒-搔抓恶性循环”的根源。
人类脑成像显示，搔抓激活了大脑的奖赏中枢：VTA。VTA多巴胺能神经元在搔抓结束后出现延迟激活并通过投射到NAc产生愉悦感。这种机制与药物成瘾、赌博等行为高度相似。
此外，内侧眶额皮层、中脑导水管周围灰质等多个区域也参与搔抓快感的形成。这些发现解释了为何患者明知搔抓有害，却难以自控，因为大脑把它当成了“奖励”。
综上所述，瘙痒感知涉及复杂的脑网络和多路复用的编码机制，多个皮层和皮层下区域分别介导瘙痒相关的负性情感状态以及搔抓带来的奖赏效应。此外，来自大脑的反馈投射对脊髓瘙痒信号处理的优先调控也十分重要。
尽管皮层机制塑造了瘙痒的感知体验，但其感觉基础在于瘙痒信号在脊髓中如何被过滤和优先处理。与此同时，瘙痒感知或其他不直接相关的认知和/或感觉过程可通过多条下行通路调节脊髓对瘙痒信号的处理。
神经调质系统对脊髓瘙痒的调控：
核心脑区与调质类型：
A11 区（DA⁺）：释放多巴胺（DA），作用于脊髓的DRD1⁺神经元，最终增强 GRPR⁺神经元（化学性瘙痒核心神经元）的活性，促进瘙痒。
蓝斑核（LC，NA⁺）：释放去甲肾上腺素（NA），通过α受体调控脊髓神经元，抑制瘙痒。
延髓头端腹内侧区（RVM，5-HT⁺）：释放血清素（5-HT），通过5-HT1A 受体直接增强脊髓 GRPR⁺神经元的信号，促进瘙痒。
大脑下行通路对脊髓瘙痒的调控：
核心通路与功能：
初级体感皮层（S1）→脊髓通路：
S1 的谷氨酸能神经元直接投射到脊髓，通过激活 GABA 能神经元，抑制 GRPR⁺神经元的活性，降低瘙痒敏感度。
前扣带回皮层（ACC）→中脑导水管周围灰质（PAG）→RVM 通路：
ACC 投射到 PAG 的 TAC1⁺神经元；
PAG 通过GABA能神经元抑制RVM的NK1R⁺神经元；
最终通过RVM间接调控脊髓，负反馈抑制瘙痒信号。
瘙痒不仅是一个简单的皮肤感觉，它还涉及到复杂的神经调节和大脑的多区域协作。神经调质系统在感觉处理调控中起关键作用，多种神经调质参与调节脊髓中的瘙痒信号处理。近年来的研究揭示了多种神经递质及其相关神经元在瘙痒信号处理中的重要作用。
1. 5-羟色胺（Serotonin）与瘙痒
敲除编码5-羟色胺合成酶Tph2基因的小鼠表现出减少的致痒原诱发搔抓行为，表明5-羟色胺在瘙痒信号传导中扮演重要角色。具体来说，延髓头端腹内侧区的5-羟色胺能神经元投射至脊髓背角，耗竭这些纤维会减弱瘙痒反应。此外，5-羟色胺1A受体通过直接的蛋白-蛋白相互作用增强GRPR信号传导，促进瘙痒信号处理。尽管如此，其他5-羟色胺受体或投射也可能参与瘙痒调控，其具体功能仍需进一步研究。
2. 多巴胺（Dopamine）的作用
下丘脑的多巴胺能神经元是脊髓多巴胺能输入的主要来源。该通路通过激活脊髓第二板层中表达多巴胺D1受体的神经元来调控瘙痒信号处理。这些D1受体阳性神经元与脊髓GRPR阳性神经元形成单突触谷氨酸能连接，调节瘙痒信号。然而，多巴胺在此过程中的确切作用尚未完全明确。考虑到多巴胺能神经元广泛分布于全脑，药理学研究表明它们可能在脑内也调节瘙痒感觉。
3. 去甲肾上腺素（Norepinephrine）的影响
蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元向脊髓背侧发出投射，抑制瘙痒信号处理，尤其是在慢性瘙痒状态下。这种效应可能是通过调节脊髓GRPR阳性神经元上的GABA能输入实现的。α1和α2肾上腺素受体介导了这一抑制作用，特别是α1A肾上腺素受体参与组胺诱发瘙痒的调控。去甲肾上腺素如何精确调节脊髓GRPR阳性神经元的局部GABA能输入仍需深入探讨。
4. 其他神经调质系统
除了上述三种主要神经递质外，阿片系统、大麻素和神经肽也在瘙痒信号调控中发挥重要作用。例如，κ-阿片受体激动剂已被证明可以抑制脊髓GRPR阳性神经元，并用于临床治疗瘙痒。相比之下，吗啡虽然可通过μ-阿片受体引发瘙痒感，但其机制存在争议，涉及直接激活脊髓GRPR阳性神经元或通过去抑制机制间接作用。
5. 自上而下的调控
初级躯体感觉皮层不仅对编码多种感觉信息至关重要，还直接向脊髓发出投射，调控瘙痒信号处理。前扣带回皮层作为重要的皮层区域，在瘙痒感知自上而下调制中起关键作用。其向中脑导水管周围灰质的投射通过募集局部GABA能神经元抑制化学致痒刺激诱发的搔抓行为，构成限制“瘙痒-搔抓”恶性循环的负反馈机制。
综上所述，多个脑区通过自上而下的方式抑制或促进脊髓中的瘙痒信号处理。当前研究大多集中在化学性瘙痒信号的调控，未来需要验证相同机制是否适用于机械性瘙痒。此外，探索疼痛与瘙痒之间的相互作用机制，以及开发新的干预策略以缓解慢性瘙痒状态，将是未来研究的重要方向。
目前已建立了多种小鼠模型用于模拟急性和慢性瘙痒。为了更深入地理解慢性瘙痒的发生与维持机制，仍需进一步优化慢性瘙痒的小鼠模型。鉴于啮齿类动物与灵长类动物之间存在显著差异，还需要非人灵长类动物模型以更准确地揭示瘙痒感觉的内在机制。此外，增加对人类样本的研究对于深入理解慢性瘙痒疾病的机制也至关重要。