我们每个人都面临着人体的衰老。衰老是一个动态的、渐进的、多步骤的、最终不可逆的过程。

人体的衰老常常伴随着衰老相关疾病的出现,这些常见疾病有糖尿病、阿尔茨海默病、退行性膝骨关节炎、心血管疾病等等。

人体的衰老,有专家团队认为具体表现在12大方面,即基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白稳定性丧失、巨自噬功能丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和微生态失调。

细胞层面

【1】巨自噬功能丧失

自噬(autophagy)现象的发现,是人类对生命现象深刻理解的一大进步,并于2016年获得诺贝尔生理学或医学奖。

什么是自噬?

自噬一次来源于希腊语,即自己吃自己(self-eating),其原始科学定义是:由进化保守的自噬相关(ATG)基因介导,把细胞内的物质运送到溶酶体进行降解。根据运送物质的大小和形式不同,至少存在三种不同形式的自噬:伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。

细胞通过自噬来降解细胞内功能失调的细胞器(比如线粒体、核糖体、内质网、脂肪微粒等)和异常蛋白,自噬降解的过程中释放出一些小分子营养物质,而这些小分子营养物质又被人体细胞所重新利用,实现了良好循环。在细胞营养耗尽的情况下,细胞会自动启动“自己吃自己”的自噬来恢复细胞内的营养供给。

活性氧(ROS)是氧的正常代谢的天然副产物,是一大类含氧自由基的活性物质总称。活性氧的增多对细胞有损伤,因而细胞进化出清除活性氧的对策,即自噬。自噬能清除过多的活性氧,从而减少氧自由基对线粒体的损伤。有研究表明,自噬可以保护间充质干细胞免受过度的氧化应激损伤,是维持干细胞功能所必需的。

自噬是一个正常存在的生理功能,自噬减弱和自噬过度都是不利于细胞的健康。自噬减弱,就没法有效清除功能异常的蛋白、过多的氧自由基或衰老的细胞器,典型例子就是阿尔茨海默病。自噬过度,就会出现误伤,容易导致细胞死亡,即自噬性死亡,典型例子就是饿死。

热量限制是最常见的自噬生理刺激因子。氨基酸缺乏可诱导自噬,所以适当饿一饿,减少营养物质的摄入,可以增强自噬,有利于清除细胞内的垃圾。而胰岛素刺激可抑制哺乳动物器官中的细胞自噬。这就是提示长期用胰岛素注射治疗的糖尿病患者,其体内细胞的自噬功能很可能会减弱,后果就是衰老的加速。

随着年龄的增长,骨髓里面的干细胞的自噬功能减弱。激活自噬可以减缓干细胞的衰老,干细胞的功能和寿命取决于自噬的强度。因此,长期抑制自噬,则加速衰老,而长期适度地刺激自噬可能会延缓体内的衰老。长期营养过剩就会抑制自噬,所以长期吃饱饭不利于健康。有意思的是,从间充质干细胞来源的外泌体可以挽救损伤细胞的自噬功能。

【2】线粒体功能障碍

线粒体是细胞新陈代谢的中心。

吸收入细胞的三大营养物质(碳水化物、蛋白质、脂肪)在线粒体通过氧化磷酸化反应产生ATP。ATP是众多细胞维持细胞正常功能的能量。

人体衰老,涉及细胞层面的改变

线粒体不仅是给细胞提供能量,而且也是炎症和细胞凋亡的触发因素。当营养供应过量时,线粒体产生的活性氧增多。因为活性氧常常破坏DNA稳定性,尤其是导致线粒体DNA(mtDNA)基因突变的重要因素,而且过量的活性氧与衰老和许多疾病有关,包括心脏病和神经退行性疾病,以及癌症。

如果线粒体的功能出现障碍,那么细胞自身不仅不能很好地提供细胞生命活动所需的能量(ATP),而且还会导致线粒体产生过多的活性氧,从而导致渐进性的细胞功能丢失和细胞死亡。线粒体功能障碍在许多常见的病理中被发现,包括心血管疾病、神经退行性变、代谢综合征和癌症。

目前没有很好的方法来修复线粒体的功能障碍。可以尝试使用功能健康的间充质干细胞,因为间充质干细胞具有给损伤的细胞输送健康的线粒体的功能。

比如,间充质干细胞传送自己的线粒体给低氧缺血区域的心肌细胞和内皮细胞,能阻止心肌细胞和内皮细胞的死亡,从而有效改善心肌缺血。间充质干细胞还可以传递自己的线粒体给肺部的上皮细胞来治疗肺损伤和减轻气道高反应性。

【10】细胞衰老

细胞衰老是一种与年龄相关的细胞功能低下状态,本质上是由急性或慢性损伤引起的一种炎症反应。人体衰老是细胞增殖能力不可逆转的丧失,从而限制了受损和衰老细胞的修复和补充。

细胞衰老与多种疾病有关,包括肺纤维化、肾脏疾病、肝脂肪变性、肥胖相关代谢综合征、I型和II型糖尿病、动脉粥样硬化以及阿尔茨海默病和帕金森病等。

尽管所有细胞类型都在衰老,但是衰老最明显的细胞类型有成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞。关于这一点,很多人都有体会,即年龄大了后,最明显的衰老变化就是皮肤衰老、血管硬化、免疫力下降等等。

其中,免疫衰老是威胁人体健康和寿命最重要的因素。通过转基因小鼠实验证明,免疫系统的衰老能促进身体多器官的衰老。

随着年龄的增大,免疫系统在中青年阶段达到颠峰平台期后,即开始逐渐衰老。免疫系统无法产生保护性免疫,伴随着免疫系统的保真度(fidelity)和效能(efficiency)下降,被称为免疫衰老。

免疫衰老的一个主要特征是炎症和抗炎网络之间的失衡,导致人体存在持续的慢性炎症和无法有效清除身体里的异常细胞和衰老细胞。适度的补充健康的免疫细胞,包括NK细胞、CIK细胞、γδT细胞等,都是有利于清除体内的异常细胞和衰老细胞。

干细胞的衰老内容放着“干细胞耗竭”部分来阐述。

【3】干细胞衰竭

干细胞耗竭和细胞衰老有一定程度上的重叠。

人体内广泛存在的多种干细胞也会衰老。由于人体的细胞都有一定的生命周期,那么人体细胞死亡后,人体内会补充新生的细胞,而这些新生的细胞都是来源于体内干细胞的分化。这种损伤后的修复过程,就会不断地消耗着体内的干细胞。我们在日常生活中发现,经常生病的人就会比同龄人显老,这个最本质的原因就是疾病不断地消耗着体内的干细胞。

不管是造血干细胞,还是间充质干细胞,都是婴儿出生时的数量最多,即“出道即巅峰”。

骨髓中的造血干细胞分化产生整个免疫系统的免疫细胞。所以免疫系统的衰老,根源在于造血干细胞的老化。如果人体出现不容易治疗的贫血,或整体免疫细胞数量下降,原因就在于体内的造血干细胞出现了明显的衰老。

骨髓中间充质干细胞的数量随着年龄的增大而下降,导致不能有效地修复身体各部位的损伤。

而且,抽取骨髓液也会导致骨髓中的干细胞数量减少。

间充质干细胞的衰老主要表现在多个功能的下降:细胞数量、细胞质量(增殖能力)、分化能力和迁移能力。因此,老年人来源的自体间充质干细胞的临床治疗效果欠佳。

要避免干细胞耗竭,就需要避免身体生病。

运动是一种可以增强体内干细胞的功能活性的方式。中/高强度训练对造血干细胞产生有益的影响,尤其是改善了造血干细胞的骨髓微环境,造血干细胞能够更好地发挥造血功能。有氧训练还可以增加了增强骨髓间充质干细胞的功能和减缓间充质干细胞的衰老。

静脉回输的间充质干细胞并不能直接补充为体内的间充质干细胞,那么为何输入健康的间充质干细胞有明显的抗衰老效果,能增强机体内在的组织器官的功能,比如肠道功能恢复较好、肝脏代谢功能加快、肺部功能有所提升等等?

间充质干细胞抗衰老的原因可以归纳为下面几条:

非常有意思的是,输入的间充质干细胞可以通过分泌的小体(或者是凋亡小体)能刺激体内自身存在的间充质干细胞的增殖能力,使得骨髓中的间充质干细胞恢复到年轻态