临床要点
病例摘要
一名46岁绝经前女性主诉头发逐渐稀疏脱落，且已持续3年。其高血压控制情况良好，近期无手术史、体重减轻、用药调整或健康状况改变。患者有轻度多毛症，通过拔毛处理。查体发现其头顶中央区域毛发密度降低伴前额加重，前发际线保持完整，头皮无炎症，轻柔牵拉可见多根毛发脱落。眉毛和睫毛无异常。你将如何治疗该患者？
临床问题
女性型脱发是女性最常见的脱发原因。在欧洲裔女性中，20~40岁的患病率为3%~12%，50~60岁女性为14%~28%，70岁以上女性高达56%。亚洲女性的患病率较低，70岁以上人群为12%~25%；非洲裔女性的患病率尚不明确，因其临床表现常与早期中央离心性瘢痕性脱发重叠。目前尚不明确老年人常见的毛发密度或直径（或两者）减小现象（即衰老性或退化性脱发）是否属于独立疾病，抑或是模式性脱发（即发生于男性或女性的模式性脱发）的组成部分。
男性型脱发和女性型脱发均以毛囊进行性微小化、生长期缩短和不活跃期延长为特征（图1）。头发以毛囊单位排列，每个单位含2~4根终毛（直径>60 μm）及1~2根毳毛（直径<30 μm），且每根毛发的微小化程度各不相同。这种微小化过程导致受累毛囊单位内的毛发粗细、长度及数量进行性（但程度不一）减小。
女性型脱发表现为弥漫性中央区域毛发密度降低或伴有前额加重，但不形成秃发（图2）。女性中罕见的男性型脱发样表现通常与明显高雄激素血症相关，如果伴有男性化征象，应警惕肿瘤可能性。女性型脱发可于青春期至20多岁后期初次显现（早发性女性型脱发），或于40多岁后期至绝经期首次显现（晚发性女性型脱发）。
图1. 正常毛发生长与模式性脱发的毛发周期
图A显示正常头皮终毛的毛发周期。该周期包含3~6年的活跃毛发生长期，其间穿插不活跃期。不活跃期始于毛囊下部由凋亡驱动的短暂退化，剩余毛囊及其毛乳头向上迁移至立毛肌正下方区域。短暂过渡期（退行期）后是持续数月的休止期。休止期结束时，毛干脱落，生长期重新启动，处于生长期状态的毛囊沿着塌陷的毛囊纤维束（follicular streamer）向下迁移至皮下组织内的原位。
图B显示模式性脱发中的毛发周期。在男性型或女性型脱发中，受累毛囊单位内单根毛发的微小化过程决定了脱发程度与分布区域。决定毛干直径的受累毛乳头与毛球同步缩小，而决定毛干长度的生长期持续时间则在数个周期内逐渐缩短。在模式性脱发中，休止期后会出现额外的休止期（称为空窗期），这延长了活跃生长期之间的不活跃期，并增加了受累毛囊和毛囊口可能处于无毛干状态的时间。在重度模式性脱发中，这种微小化过程可能演变为真正的毛囊丧失。最终结果是毛囊密度和体积的减小。
图2. 女性型脱发严重程度分级
女性型脱发患者可能仅表现为头发脱落的轻微迹象。早期女性型脱发的中央发缝变宽，毛发密度降低（第一张图），与枕部毛发对比时更为显著。发缝从头顶向前发际线逐渐变宽（即使只是轻微变宽）有助于鉴别女性性脱发与休止期脱发。随着女性型脱发进展，将逐渐显现出两种主要模式之一：中央扩散型（Ludwig模式）（第二张图）或者“圣诞树”模式或前额加重型（Olsen模式）（第三张图）。脱发程度偶尔会进展至整个头顶毛发密度明显降低（第三张图），呈现类似原发性瘢痕性脱发的表现；此类病例建议进行头皮活检。
男性型脱发属于遗传因素决定的雄激素依赖性过程，而女性型脱发的原因更为复杂，涉及激素、遗传及环境因素。无论男性型还是女性型脱发，毛囊对雄激素的敏感性均与受累头皮中雄激素受体和5α-还原酶表达增加相关。5α-还原酶将睾酮转化为更具活性的强效结合物双氢睾酮。在遗传敏感性毛囊中，雄激素与毛乳头处策略性定位的X连锁雄激素受体结合后，会导致毛乳头细胞及构成毛干的紧密排列基质细胞增殖减少。女性型脱发患者常伴有高雄激素症征象，早发性女性型脱发患者尤甚。在同时患女性型脱发与多毛症的患者中，80%以上存在高雄激素血症，且多囊卵巢综合征并不罕见。
然而，女性型脱发既与男性型脱发的任何已知基因位点无明确关联，也缺乏男性型脱发中常见的明显父系遗传倾向。多数女性型脱发患者并无雄激素过多的临床或生化证据，且对抗雄激素药物或5α-还原酶抑制剂的应答不一。完全雄激素不敏感综合征及雄激素缺乏状态下亦可出现女性型脱发表型。此外，晚发性女性型脱发患者的血浆雄激素水平呈下降趋势。
芳香酶作为调控雌二醇与睾酮水平的关键酶，在女性型脱发患者受累头皮中减少。这一发现不仅提示雌激素与该疾病的潜在关联，更揭示了女性型脱发患者组织雄激素升高的另一机制。接受抗雌激素药物的女性会出现与自然发生的女性型脱发无法区分的脱发表型。多项研究提示女性型脱发与CYP19A1（芳香酶编码基因）及ESR2（雌激素靶向受体编码基因）多态性存在关联，但该关联尚未获得一致证实。由于雄激素与女性型脱发表型的关联复杂，且与雄激素无关的因素可能参与其中，因此，在女性中，“女性型脱发”一词已基本取代“雄激素性脱发”。
策略和证据
女性型脱发的主要表现为头顶中央区域或前额（或两者）毛发密度降低，枕部毛发通常不受影响。头顶及双颞区域亦可能受累。毛发镜检查可见毛干直径不均，毛囊开口（毛囊口）完整，后者证实毛囊皮脂腺单位仍存，提示病变可能具有可逆性。局限性无毛症（常见于晚发性女性型脱发患者的2~4 mm无毛区域）可能反映毛干脱落后不活跃期延长，或晚期模式性脱发中头皮活检可见的毛囊丧失。除非患者伴有其他头皮病变，否则并无临床炎症。
女性型脱发的鉴别诊断包括可逆性及瘢痕性脱发类型（图3）。休止期脱发以头发脱落增多及毛发密度弥漫性降低为特征，表现为处于休止期的毛发比例可逆性升高。慢性休止期脱发可能与女性型脱发同时发生。
前额纤维化脱发于1994年被首次报道，现已成为最常见的瘢痕性脱发类型。该疾病主要见于绝经后白种人女性，表现为前发际线及顶侧发际线（parietal hairline）后退、毛囊周围红斑、毛囊口消失及眉毛脱落，上述症状可独立出现且发生顺序无特定规律。
模式性分布的纤维化脱发属于瘢痕性脱发，特指发生于模式性脱发区域的脱发类型。以非洲裔女性为主的中央离心性瘢痕性脱发表现为头顶中央区域毛发密度进行性降低，伴毛囊口消失及潜在秃发。此类患者的头皮活检标本具有特征性组织病理学表现，但常伴有毛囊微小化现象，提示潜在的女性型脱发病因。既往文献指出女性型脱发可能是上述各种疾病的共同致病因素之一。
图3. 女性型脱发的鉴别诊断
右侧四列疾病可能需要通过头皮活检与女性型脱发相鉴别。此外，这些疾病在组织学上均可能存在毛囊微小化现象，提示可能伴发女性型脱发。
如果怀疑女性型脱发，4 mm头皮活检可确诊并评估毛囊密度。典型组织学表现包括生长期毛发与休止期毛发比值降低，终毛与毳毛比值降低。约70%活检标本的毛囊漏斗部或峡部（上部）可见淋巴组织细胞浸润，提示微炎症在女性型脱发中的潜在关联性。活检还可识别漏斗部常驻微生物（细菌、真菌或蠕形螨），这些微生物可能与微炎症相关且可通过治疗改善。研究证实炎症和毛囊密度均会影响治疗应答。
针对性病史采集至关重要，需涵盖脱发发病年龄、脱发演变过程、绝经状态、潜在高雄激素症症状和体征（多毛症、月经紊乱、不孕或囊肿性痤疮）、当前使用的具有雄激素活性的药物或补充剂，以及护发习惯。这些信息将指导后续评估与治疗方案。对于存在高雄激素症征象的患者，检测血液雄激素水平有重要意义；同时需评估全血细胞计数、铁元素及维生素D水平、甲状腺功能指标，以识别可能影响毛发再生的主要潜在因素。
女性型脱发治疗方案
女性型脱发的首选治疗方案需综合考虑患者生育潜力、近期妊娠计划、合并症（包括高雄激素症）及乳腺癌病史。目前针对女性型脱发的多数疗法尚未经过随机安慰剂对照试验验证，难以比较不同疗法的疗效。患者治疗中常联合应用不同作用机制的药物，但关于联合治疗是否优于单药治疗的数据有限。女性型脱发评估与治疗流程图见图4。
图4. 女性型脱发的评估与治疗
药物治疗
1. 米诺地尔
针对女性型脱发，目前美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗方案只有每日两次2%外用米诺地尔溶液和每日一次5%外用米诺地尔泡沫剂。在为期48周的对照试验中，两者均使50%以上的参与者实现毛发生长。每日两次5%外用米诺地尔溶液虽然仅获批用于治疗男性型脱发，但常被用于治疗女性型脱发，且有数据证明疗效增强。
米诺地尔经皮肤、血小板和肝脏中的磺基转移酶转化为活性代谢物米诺地尔硫酸盐。米诺地尔硫酸盐逆转毛囊微小化的具体机制尚不明确，可能涉及ATP敏感钾通道开启、前列腺素类物质、血管内皮生长因子表达增加、β-联蛋白-Wnt通路下游激活，或毛乳头雄激素受体下调等。常见副作用包括暂时性头发脱发（与口服米诺地尔相同，此为休止期向生长期转化的积极征兆）、刺激性或接触性皮炎，以及面部多毛症。配合微针疗法或低强度光疗可增强外用米诺地尔的疗效。
尽管口服米诺地尔（每日10~40 mg剂量）是FDA批准的难治性高血压治疗药物，但小剂量口服米诺地尔（定义为每日≤5 mg）常被超适应证范围用于治疗多种脱发。一项针对女性型脱发患者的随机、前瞻性试验表明，每日口服1 mg米诺地尔的疗效至少等同于每日外用5%米诺地尔溶液。口服米诺地尔吸收迅速，有可能通过外周血管扩张导致血压下降，并可能引发代偿性心率加快和心肌收缩力增强，这些效应在用药后1~2小时达到峰值。
尽管小剂量口服米诺地尔对大多数人的血压影响不大，但建议女性患者从每日1.25 mg或更小剂量开始用药，在未出现不可接受的副作用前提下逐步增加剂量。患者接受治疗约2~4个月后可能出现的剂量相关性副作用包括：1.1%患者出现外周性水肿，15.1%患者出现多毛症。心包积液是口服米诺地尔治疗高血压时的罕见副作用，小剂量口服米诺地尔后的发生率尚不明确，但已有关于有症状和无症状病例的报道。针对模式性脱发的舌下含服剂型及缓释剂型米诺地尔正处于临床试验阶段。
2. 5α-还原酶抑制剂
毛囊中同时存在1型和2型5α-还原酶同工酶。FDA批准的两种5α-还原酶抑制剂为主要抑制2型同工酶的非那雄胺，以及同时抑制1型和2型同工酶的度他雄胺。两者均可降低血清双氢睾酮水平，同时提高睾酮水平，并可能提高雌二醇水平。目前这两种药物均未获FDA批准用于女性患者。
一项双盲、随机、安慰剂对照试验纳入137名经临床诊断为轻度至中度女性型脱发的绝经后女性（根据激素替代疗法分层），结果显示1 mg剂量非那雄胺与安慰剂在毛发计数、患者或研究者对治疗应答的评估以及头皮活检结果方面均无显著差异。然而，后续回顾性病例系列及非随机、前瞻性、研究证实，每日接受2.5 mg或5 mg非那雄胺可使60%以上绝经前或绝经后女性型脱发患者（无论是否伴有高雄激素症或高雄激素血症）获得改善。
在一项对男性型脱发男性患者开展的随机、安慰剂对照试验中，每日0.5 mg度他雄胺的疗效优于每日5 mg非那雄胺，接受度他雄胺治疗的男性中约90%出现双氢睾酮抑制，而接受非那雄胺治疗的男性中该比例为70%。尽管口服度他雄胺常用于治疗脱发女性，但其对女性型脱发的疗效数据仍有限。
女性接受非那雄胺后关于不良反应的报告很少，包括性欲减退、头痛、头晕、胃肠疾病、抑郁症、体毛增多、皮肤干燥、肝酶水平升高及月经紊乱。度他雄胺用于女性的安全性问题似乎与非那雄胺相似，但因其半衰期较长，因此建议仅用于无生育潜力的女性。
外用非那雄胺相较口服制剂可能更加安全，部分数据提示两者的毛发数量增加效果相当，但前者血浆药物浓度更低，且较口服制剂，血清双氢睾酮水平下降幅度较小。多种未经FDA批准的外用制剂（含不同溶媒及不同浓度的非那雄胺、米诺地尔及其他宣称促进毛发生长的成分）通过网络直接面向患者推广销售，或在配制药房销售。鉴于妊娠期间使用5α-还原酶抑制剂或抗雄激素药物可能导致男性胎儿女性化，因此建议育龄女性采取避孕措施。
3. 抗雄激素药物
氟他胺、比卡鲁胺和螺内酯等抗雄激素药物均对女性型脱发有效，但缺乏多中心、前瞻性、随机临床试验支持。氟他胺和比卡鲁胺作为非甾体类抗雄激素药物，其对女性型脱发的疗效似乎优于螺内酯或非那雄胺。然而，因存在致死性肝毒性风险（其中氟他胺风险最高），这些药物通常不被视为该疾病的一线治疗方案。
有报道指出每日62.5~250 mg剂量氟他胺有效，其副作用包括胃肠道症状、皮肤干燥、性欲减退及肝毒性。比卡鲁胺半衰期较氟他胺更长，可实现每日一次给药（氟他胺需每日三次）。回顾性研究显示，每日10~50 mg剂量比卡鲁胺可导致氨基转移酶水平轻度升高（升幅2.9%~11.4%），并伴有外周性水肿、胃肠道症状及乳房胀痛等副作用。
螺内酯作为甾体类抗雄激素药物及醛固酮拮抗剂，通过干扰卵巢雄激素生成或分泌及阻断外周雄激素作用的方式影响毛发生长。其潜在不良反应包括乳房胀痛、月经紊乱、高钾血症、多尿、体位性低血压及头晕目眩。治疗女性型脱发时，有必要采用每日100 mg的最小剂量螺内酯。醋酸环丙孕酮作为合成甾体类抗雄激素药物及孕激素，虽未获美国批准，但已在其他国家用于治疗高雄激素症谱系疾病。
用于治疗男性型和女性型脱发的外用抗雄激素药物目前正处于临床试验阶段。酮康唑作为咪唑类抗真菌剂，经FDA批准以2%乳膏、泡沫剂及洗发水剂型用于浅表真菌感染、花斑癣及脂溢性皮炎治疗，该药物同时具有抗雄激素特性。一项关于酮康唑乳液制剂的开放标签研究，以及将2%酮康唑洗发水与非药物洗发水进行比较的对照试验均表明，外用酮康唑可促进男性型脱发患者毛发再生。该洗发水常在处方中被开给女性型脱发患者。
外科治疗
在女性型脱发的外科治疗中，富血小板血浆是最常用的方法之一。该疗法可增强生发药物的疗效，或作为替代治疗方案。目前尚缺乏多中心、严格对照研究，但多项单中心研究显示，相较基线水平，该疗法可增加毛干直径或密度（或两者）。目前的普遍共识是需间隔1个月进行至少三次富血小板血浆治疗，以评估疗效，且需持续治疗以维持效果。表1列出了各类外科治疗方案。
表1. 女性型脱发的外科治疗或器械相关治疗方案*
* FDA表示美国食品药品管理局，FPHL表示女性型脱发，MPHL表示男性型脱发。
†半头对照试验指的是在头部一侧施用活性药物，另一侧施用活性对照、安慰剂或不进行治疗。
乳腺癌幸存者的女性型脱发
对于患女性型脱发的乳腺癌幸存者，米诺地尔（外用或小剂量口服）是有效的一线治疗方案。基于大规模研究，螺内酯被认为是雌激素受体阳性乳腺癌幸存者的低风险治疗方案，而5α-还原酶抑制剂及其他抗雄激素药物在此类患者中应避免使用，直至获得进一步安全性数据。低强度光疗、微针疗法、非剥脱性点阵激光治疗及毛发移植可作为该人群的合理辅助治疗方案。
不确定领域
有必要开展严格对照临床试验，纳入经临床和组织病理学确诊的女性型脱发患者，并考虑关键变量（包括发病年龄、人种或族群、是否有高雄激素症或高雄激素血症，以及绝经状态），以识别影响预后和有效治疗的关键潜在遗传、激素及环境因素。有必要开展治疗效果比较试验，评估单一疗法的相对疗效，以及不同作用机制疗法联合使用的获益与安全性。
指南
最新的女性型脱发治疗指南主要是基于专家共识。指南强调除外用米诺地尔外，女性型脱发治疗领域缺乏高质量数据支持。
结论和建议
病例摘要中的患者同时患晚发性女性型脱发、慢性休止期脱发及多毛症。检查显示其游离睾酮和总睾酮水平轻度升高，但未提示休止期脱发的病因（此类情况常见）。该患者无需接受活检即可做出诊断。
我会对患者采用联合治疗方案：使用螺内酯或非那雄胺同时治疗多毛症与女性型脱发，并联合外用或口服米诺地尔治疗女性型脱发与慢性休止期脱发。同时告知患者在育龄期内需持续采取避孕措施。拍摄头顶中央区域带中央发缝的标准化照片（如图2所示）是帮助医患双方评估疗效的简便有效手段，而毛发镜检查可记录毛干直径与密度变化，从而阐明改善机制。
参考文献
Olsen EA. Hair Loss in Women. N Engl J Med 2025;393:1509-20.