Nature：为什么慢性肠炎会让肠道变硬？哈佛团队揭示GLIS3依赖的纤维化细胞回路机制

基于此，2026年1月7日，哈佛医学院Ramnik J. Xavier研究团队在Nature杂志发表了“Bidirectional CRISPR screens decode a GLIS3-dependent fibrotic cell circuit”揭示了双向CRISPR筛选解析出一个依赖于GLIS3的纤维化细胞回路。

通过对炎症性肠病患者肠道的高分辨率分析，作者发现：促炎巨噬细胞会激活一类特殊的成纤维细胞，这些细胞反过来分泌促纤维化的IL-11，形成“炎症→纤维化”的恶性循环。通过CRISPR筛选，他们锁定转录因子GLIS3是这一过程的核心开关，它控制着成纤维细胞的致病程序。临床样本中，GLIS3活性越高，患者病情越重；而在小鼠中，特异性敲除成纤维细胞中的Glis3，能明显减轻结肠炎。这项研究揭示了免疫细胞与基质细胞之间一个关键的“对话回路”，为阻断炎症向纤维化发展提供了新靶点。

图一 炎症相关成纤维细胞驱动IBD纤维化的核心机制

为了深入理解克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的异同，作者整合了来自86名患者和对照的单细胞与空间转录组数据，绘制了包含400多万个肠道细胞的高分辨率IBD图谱。分析发现，在炎症组织中，一类特殊的炎症相关成纤维细胞（IAFs）显著扩增，它们高表达促纤维化因子IL-11以及胶原、组织重塑和免疫招募相关基因（如COL1A1、CHI3L1、CD82等）并与治疗抵抗相关。

通过空间定位技术，作者发现IAFs并非随机分布，而是富集在两种特定的多细胞微环境（N1和N14） 中，这些区域同时聚集了大量活化的FCN1⁺IL1B⁺巨噬细胞，并出现在活动性或慢性结肠炎的黏膜病变区，尤其在纤维化和溃疡晚期组织中高度集中。

这表明：IAFs是在局部炎症微环境中被激活的“枢纽”细胞，可能接收来自巨噬细胞的信号（如IL-1β），进而启动促纤维化程序，推动炎症向纤维化转变。该研究揭示了免疫-基质互作驱动IBD组织损伤的核心机制，为靶向IAFs干预疾病进展提供了新思路。

图二 一个IL-11细胞回路调控纤维化

为探究炎症相关成纤维细胞（IAFs）的功能，作者构建了条件性Il11敲除小鼠和IL-11荧光报告小鼠并在慢性DSS结肠炎模型中进行研究。

结果显示：敲除Il11不影响炎症程度，但显著减少胶原沉积、羟脯氨酸含量及促纤维化基因表达，说明IL-11不驱动炎症本身，而是特异性促进炎症后的纤维化重塑。报告小鼠显示，IL-11仅在DSS损伤后的PDGFRA⁺成纤维细胞中表达且随反复损伤而增强，定位于上皮破损、胶原堆积和炎症明显的区域。

单细胞测序证实，这类小鼠IAFs（mIAFs）与人类IBD中的IAFs高度相似，富集治疗抵抗相关基因，具有跨物种保守性。

进一步发现：活化的FCN1⁺IL1B⁺巨噬细胞与IAFs在空间上紧密相邻，在人和小鼠的慢性炎症组织中均共存于同一微环境且IAF中IL11水平与邻近巨噬细胞数量正相关。体外实验证明，只有促炎活化的巨噬细胞（而非消退型或静息型）能诱导成纤维细胞产生IL-11，且依赖新生转录。

研究揭示了一个由活化巨噬细胞-IAF构成的炎症-纤维化轴：巨噬细胞感知损伤后释放信号，激活成纤维细胞表达IL-11，驱动组织瘢痕化。这一互作回路在慢性IBD中持续存在，是连接炎症与纤维化的关键机制。

图三 GLIS3是结肠炎期间IAF诱导和异常胶原沉积所必需的

为探究GLIS3在肠道纤维化中的作用，作者构建了成纤维细胞特异性Glis3敲除小鼠（Glis3f/f;Pdgfra-Cre）。在慢性DSS结肠炎模型中，敲除Glis3的小鼠表现出：更少的胶原沉积、更低的羟脯氨酸含量和促纤维化基因表达；炎症更轻、体重下降更少、结肠更长，说明GLIS3⁺成纤维细胞不仅驱动纤维化，还加剧整体病理。

通过单细胞空间分析发现：DSS处理后，炎症相关mIAFs及其邻近的活化巨噬细胞显著减少；mIAFs中关键因子如Il11等GLIS3靶基因表达明显下调；同时，中性粒细胞等促炎髓系细胞也减少，且其分泌的Il1b、Tnf、Osm等炎症介质水平降低。

这表明：GLIS3不仅让成纤维细胞自身变成“促纤维化引擎”，还通过招募和激活免疫细胞，放大炎症-纤维化循环。因此，这类成纤维细胞是肠道稳态失衡和疾病进展的核心枢纽细胞。