在抗生素耐药性危机日益严重的今天，抗菌肽（AMPs）作为自然界广泛存在的防御分子，正成为替代传统抗生素的希望之星。这篇发表于《Nature Reviews Microbiology》的综述由Oliveira Junior等团队撰写，系统解析了抗菌肽的结构多样性、作用机制与临床应用前景。AMPs通过破坏细菌膜或靶向细胞内过程（如DNA复制）发挥高效杀菌作用，且其生物可降解性降低了环境负担。尽管存在毒性、稳定性等挑战，但通过人工智能设计、环化修饰等创新策略，AMPs已在临床试验中展现潜力。文章强调，理解其结构与靶点多样性是开发新一代疗法的关键，未来或可应用于人类健康、农业及兽医领域，为抗击耐药性提供可持续方案。
抗生素危机：当超级细菌成为全球健康“隐形杀手”
想象一下，一个因普通感染入院的孩子，却因无药可治而生命垂危——这不是科幻电影，而是抗生素耐药性肆虐下的现实。过去几十年，抗生素拯救了无数生命，但细菌的“智慧进化”让传统药物逐渐失效。据统计，耐药菌每年导致百万人死亡，成为沉默的公共卫生危机。为何细菌如此狡猾？因为它们能通过基因突变或水平转移快速获得耐药基因，甚至形成生物膜“堡垒”抵御攻击。面对这一困局，科学家将目光投向自然界：动物、植物乃至细菌自身产生的抗菌肽（AMPs），能否成为破局利器？
这篇《Nature Reviews Microbiology》综述开篇指出，AMPs作为宿主防御肽，在进化中与病原体博弈了数百万年。例如，青蛙皮肤中的magainin、昆虫血淋巴中的cecropin，均能广谱杀菌。与传统抗生素相比，AMPs的优势在于可生物降解，减少环境残留，契合“零废弃”绿色技术。但挑战同样巨大：体内易被蛋白酶降解、可能损伤人体细胞。如何扬长避短？答案藏在它们的分子结构中。
结构即功能：抗菌肽的“分子武器库”
如果把抗菌肽比作钥匙，细菌膜就是锁——而AMPs的厉害之处在于，它们拥有千万种钥匙形状。综述中，Oliveira团队将AMPs分为五类：线性伸展型（如indolicidin）、α螺旋结构（如magainin）、β-折叠型（如gomesin）、混合α/β元素型以及环形结构。这种结构多样性决定了其功能灵活性。例如，螺旋结构依靠两亲性（一端亲水、一端疏水）插入细菌膜；而环状肽（如cyclotide）因首尾共价连接，抗降解能力更强。
图片说明：抗菌肽的5种主要分类
更神奇的是，AMPs可自我组装成纳米结构。在特定浓度或pH下，它们会形成胶束或树枝状聚集体，像“智能炸弹”一样在感染部位富集。这种自组装不仅延长了半衰期，还降低了毒性。团队通过计算模拟发现，稳定性高的结构（如二硫键加固的defensin）能抵抗蛋白酶攻击，为药物设计提供蓝图。可以说，自然进化赋予了AMPs一座分子武器库，而人类的任务是学会精准调用。
图片说明：自我组装抗菌肽的多样性
多靶点攻击：抗菌肽如何“智取”细菌？
AMPs的杀手锏在于“多管齐下”。传统认知中，它们靠正电荷吸附于负电性细菌膜，像“地毯式轰炸”般破坏膜完整性。综述详细解释了四种模型：桶状孔模型（如dermcidin垂直插入成孔）、环形孔模型（如magainin弯曲脂双层）、聚集模型（肽-脂复合物 translocation）以及洗涤剂样模型（高浓度时溶解膜）。但这只是冰山一角！
图片说明：抗菌肽的主要作用机制
近年研究发现，AMPs还能潜入细菌内部，干扰致命环节。例如，虫源性肽pyrrhocoricin结合DnaK伴侣蛋白，阻断错误蛋白折叠；乳铁蛋白肽lactoferricin抑制精氨酸脱羧酶，削弱细菌酸抵抗能力。更巧妙的是，某些肽（如darobactin）直接靶向膜蛋白BamA，破坏外膜蛋白组装。这种“内外夹击”策略大幅降低了耐药风险——因为细菌很难同时突变多个靶点。团队强调，理解这些机制有助于设计更智能的肽类药物，避免伤及人体细胞。
耐药性博弈：细菌的“盾牌”与人类的“矛”
细菌绝非被动挨打——它们会修改膜电荷（如添加Ara4N降低负电性）、分泌蛋白酶降解AMPs，甚至用外膜囊泡“诱饵”吸附肽分子。综述指出，革兰氏阴性菌通过调控LPS修饰（如mcr-1基因）对多黏菌素产生交叉耐药，但团队设计的改良肽macolacin能绕过此机制。更值得警惕的是，耐药性可能因感染部位而异：尿路来源的大肠杆菌与血液来源的菌株，耐药模式迥异。
图片说明：抗菌肽的设计与优化策略
如何破局？研究表明，疏水性高、正电荷少的AMPs（如tachyplesin II）不易诱发耐药。此外，联合用药可减少耐药进化——例如，Melimine与pexiganan无交叉耐药性。这些发现提示我们：抗菌肽研发需“以变应变”，通过多靶点设计或环境响应型递送系统，让细菌防不胜防。
从实验室到临床：抗菌肽的“跨界”之旅
尽管AMPs前景广阔，但临床试验屡屡受挫。例如，结肠菌素虽强效却因肾毒性受限；局部用药肽PL-5（喷剂治伤口感染）已进入III期试验，但系统给药仍面临稳定性难题。团队列举了六大临床阶段肽类（如下表），如用于角膜炎的Mel4、阴道感染的PL-18，其共同点是局部应用规避了全身毒性。
图表说明：处于临床阶段的抗菌肽
创新策略正打破瓶颈：人工智能筛选出SAP-26肽，对多重耐药菌高效低毒；环化与D型氨基酸修饰增强蛋白酶抗性；自组装纳米粒提升靶向性。在兽医领域，罗非鱼皮素TP4添加于饲料，可提升家禽免疫力。这些进展表明，AMPs不仅是人类的福音，更可能重塑农业、食品保鲜等产业。团队预言，结合AI与绿色化学，后抗生素时代并非遥不可及。
拓展阅读：
-
Hancock, R. E. W. & Lehrer, R. Cationic peptides: a new source of antibiotics. Trends in Biotechnology, 16(2), 82-88 (1998).
这篇早期综述系统阐述了阳离子抗菌肽的潜力，为后续研究奠定了理论基础，文档中多次引用以说明AMPs的广谱活性。
-
Zasloff, M. Magainins, a class of antimicrobial peptides from Xenopus skin: isolation, characterization of two active forms, and partial cDNA sequence of a precursor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84(15), 5449-5453 (1987).
这是最早从青蛙皮肤中分离出抗菌肽的研究之一，揭示了AMPs的自然来源和结构特征，文档中作为经典AMP案例引用。
-
Sneidering, T. et al. Targeting nucleic acid phase transitions as a mechanism of action for antimicrobial peptides.Nature Communications, 14, 7170 (2023).
本文创新性地提出AMPs可通过诱导细菌核酸相变发挥抗菌作用，文档中在讨论细胞内靶点时重点引用，拓展了AMP机制认知。
-
Spohn, R. et al. Integrated evolutionary analysis reveals antimicrobial peptides with limited resistance.Nature Communications, 10, 4538 (2019).
通过整合进化分析，本研究证实某些AMPs（如tachyplesin II）不易诱发耐药性，文档中用于支持AMPs在克服耐药性方面的优势。
-
Zampaloni, C. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter.Nature, 625(7995), 566-571 (2024).
这篇研究报道了新型大环肽抗生素（如zosurabalpin）靶向革兰氏阴性菌的LPS转运系统，文档中作为AMP设计优化和特异性靶点的典型案例。
-
Sakenova, N. et al. Systematic mapping of antibiotic cross-resistance and collateral sensitivity with chemical genetics.Nature Microbiology, 10, 202-216 (2025).
利用化学遗传学方法系统绘制了抗生素交叉耐药性和 collateral sensitivity 图谱，文档中引用以讨论AMP组合疗法减少耐药性的策略。