Nat Neurosci ：大脑如何像交通灯一样精细调控记忆？明尼苏达大学团队揭示内源性大麻素细胞类型特异双向调控机制

你可能不知道，我们的大脑里天然存在类似大麻的化学物质，叫“内源性大麻素”。它们不是让人“嗨”的，而是帮助调节记忆、情绪和学习的重要信使。

基于此，2025年12月30日，明尼苏达大学神经科学系Alfonso Araque在nature neuroscience杂志发表了“Distinct endocannabinoids specifically signal to astrocytes or neurons in the adult mouse hippocampus”，揭示了不同的内源性大麻素在成年小鼠海马中特异性地向星形胶质细胞或神经元传递信号。

内源性大麻素（eCB）系统在大脑中调控突触传递和可塑性，传统认为其通过激活CB1受体（CB1R）抑制神经元活动，同时也能间接增强邻近突触。与其他神经递质系统不同，eCB系统包含两种内源配体：2-AG和AEA共用同一种受体 CB1R，这种“二对一”结构的意义长期不明。本研究发现，这两种分子其实分工明确：2-AG 专一作用于神经元，通过纯神经机制引起突触抑制；而 AEA 则特异性激活星形胶质细胞，触发侧向突触增强，并且只有AEA及其介导的星形胶质细胞信号才对海马中的时序依赖性长时程增强（STDP-LTP）必不可少。因此，2-AG 和 AEA 并非功能重复，而是分别靶向神经元和胶质细胞，引发相反的调控效应：一个“踩刹车”，一个“踩油门”。这一结果揭示了内源性大麻素系统通过细胞类型特异的信号通路，实现对突触功能的精细双向调控。

图一 2-AG可短暂抑制海马CA3–CA1突触的神经递质释放

研究人员发现，大脑中的两种内源性大麻素：2-AG 和 AEA虽然共用同一种受体（CB1R），却各司其职。

在小鼠海马中，当神经元被激活时会释放2-AG作用于自身突触前的神经元CB1R，引发“去极化诱导的兴奋抑制”（DSE），即局部突触活动暂时减弱；这一过程完全不依赖星形胶质细胞或AEA。相反，同一刺激也会释放AEA，特异性激活邻近星形胶质细胞上的CB1R，促使胶质细胞释放谷氨酸，进而增强相邻神经元的突触传递，即“eCB介导的突触增强”（e-SP）。

实验证实：敲除星形胶质细胞的CB1R或阻断AEA合成，e-SP消失，但DSE不受影响；而抑制2-AG合成则只消除DSE。此外，外源补充AEA可模拟并“占满”e-SP，却不影响DSE。

这些结果表明，2-AG专一调控神经元实现“刹车”，AEA则通过星形胶质细胞实现“加油”，两者协同构成一套精准、双向的突触调控系统，揭示了内源性大麻素如何通过细胞类型特异的信号通路精细调节大脑可塑性。

图二 光遗传刺激释放的AEA可引发星形胶质细胞内钙信号的激活

研究发现，2-AG 和 AEA 这两种内源性大麻素在多个脑区（包括海马、体感皮层和背侧纹状体）中始终表现出明确的分工：2-AG 专一作用于神经元，介导同源突触的短暂抑制（如兴奋性突触的 DSE 或抑制性突触的 DSI），这一过程被 2-AG 合成抑制剂阻断，但不受 AEA 抑制剂影响；而 AEA 则特异性激活星形胶质细胞引发对邻近神经元的侧向调控：在皮层表现为异源突触抑制，在纹状体则表现为增强（e-SP）且该效应依赖 AEA 合成，与 2-AG 无关。

利用利用新型 2-AG 荧光探针证实，电刺激后神经元中的 2-AG 信号强、范围广、响应快，而星形胶质细胞中信号微弱且缓慢，进一步支持 2-AG 主要靶向神经元。此外，尽管外源 AEA 可影响抑制性传递，但内源性 DSI 完全由 2-AG 介导。

这些结果共同表明：2-AG 和 AEA 并非功能冗余，而是通过各自专属的细胞通路：一个直连神经元“踩刹车”，一个经由星形胶质细胞“调网络”实现对突触传递与可塑性的精细、双向调控，这一机制在多个脑区具有普适性。

图三 特异性激活海马CA1星形胶质细胞可升高钙信号并增强突触传递

研究人员进一步验证星形胶质细胞的钙信号是否足以增强突触传递。

他们通过病毒在小鼠海马CA1区星形胶质细胞中特异性表达hM3D并同时表达钙指示剂GCaMP6f。

在阻断AEA信号（使用LEI-401）的条件下，局部施加CNO（1 mM）可显著升高星形胶质细胞内的钙水平，而对照组（未表达hM3D）则无此反应。与此同时，CNO刺激显著增强了CA3–CA1突触的传递效能，而对照组无此效应。这表明，仅通过人工激活星形胶质细胞并提升其钙信号，就足以引发突触增强，无需神经元释放AEA或其他eCB参与。

该结果直接证明：星形胶质细胞的钙活动本身是调控突触功能的关键环节，为其在内源性大麻素系统中的作用提供了因果证据。

图四 AEA激活星形胶质细胞对时序依赖性长时程增强是必需的

研究发现，在海马CA1区，时序依赖性长时程增强（STDP-LTP）不仅依赖经典的NMDA受体和代谢型谷氨酸受体（mGluR），还必须有星形胶质细胞的参与。当用BAPTA螯合星形胶质细胞内钙、敲除星形胶质细胞中IP₃受体（关键钙释放通道），或特异性敲除其CB1受体（Gfap-Cnr1⁻/⁻小鼠）时，STDP-LTP均无法诱导，表明星形胶质细胞及其CB1受体对LTP至关重要。

进一步分析表明，只有 AEA（而非 2-AG）参与 STDP-LTP：抑制 AEA 合成或在Napepld⁻/⁻小鼠中 LTP 消失；抑制2-AG合成则无影响；外源AEA可部分“占据”LTP，降低其幅度；而抑制 AEA 降解酶 FAAH（用URB-597）则能延长 AEA 作用，使原本无效的弱刺激也能诱导 LTP。

综上，STDP-LTP的诱导依赖于神经元释放的AEA激活星形胶质细胞上的CB1受体，进而触发胶质信号通路。这一机制揭示了内源性大麻素系统通过AEA–星形胶质细胞轴在突触可塑性和学习记忆中的关键作用。