Nat Commun：为什么习以为常的压力不再让你崩溃？科学家揭示海马转录组适应性机制

慢性应激是神经精神疾病的危险因素，因此对重复应激的适应能力成为心理健康的关键决定因素。目前，重复应激暴露究竟会引发机体的适应性耐受，还是诱导产生新的适应性应答，这一点尚未明确。

2026年1月7日，苏黎世神经科学研究所Johannes Bohacek在Nature communications发表：Distinct mechanisms of transcriptomic habituation to repeated stress in the mouse hippocampus，揭示了小鼠海马对重复应激产生转录组适应性的独特机制。

本研究以小鼠腹侧海马为模型，系统探究了其对急性束缚应激的转录组响应及在重复应激下的适应性变化。全组织RNA测序显示，重复应激引发广泛的转录组适应性耐受即应激诱导的基因表达显著减弱，且未出现新的应答模式或基线表达改变。通过高时间分辨率的单核多组学分析，研究证实该耐受现象存在于多种细胞类型中并揭示了细胞类型特异的应答特征。进一步鉴定出一类具有适应性耐受特性的基因簇，其调控机制涉及两条独立通路：一是cAMP相关基因的早期表达抑制，主要由活化细胞数量减少所致；二是皮质酮响应基因的转录应答时程缩短，且与活化细胞数量无关。研究全面描绘了海马对急性应激的动态转录响应及其在重复暴露下的适应性重塑机制，为理解应激韧性与精神疾病易感性提供了重要的分子图谱。

图一 重复束缚应激下的全转录组适应性耐受

作者首先检测了小鼠腹侧海马对急性与重复束缚应激的动态转录组响应。在急性应激（1.5小时）后多个时间点（45分钟至24小时）进行批量RNA测序，发现基因表达在45分钟迅速变化，数小时内逐步恢复，至24小时已无差异表达；未剪接转录本分析进一步证实，5.5小时后转录活性已回归基线。为探究重复应激的影响，研究对雌雄小鼠分别施加10天或20天慢性束缚应激（每日1.5小时）并在最后一次应激后相同时间点取样。

结果：

无论应激持续10天还是20天，也无论性别，重复应激均导致显著的转录应答减弱，几乎所有急性应激诱导基因的表达幅度均下降，表明海马产生了广泛的转录适应性耐受。值得注意的是，10天与20天处理的适应效应强度无显著差异，提示10天足以诱导最大转录适应。此外，慢性应激组与人工操作对照组在基线状态下无任何基因表达差异，说明这种适应并非源于基础转录状态的改变，而是对急性刺激的反应能力被特异性抑制。

图二 急性束缚应激与慢性束缚应激对焦虑样行为及血液皮质酮水平的影响

作者发现，仅10天的束缚应激即可引发与20天相当的全转录组适应性耐受，因此进一步探究此时是否已出现行为学改变。

结果：

旷场实验显示，无论是10天还是20天慢性应激组，小鼠均表现出活动度增加（运动距离和直立次数上升）及中央区域停留时间缩短，提示焦虑样行为增强；雌雄反应相似。合并两组数据后，慢性应激小鼠与急性应激或对照组相比，行为差异显著。尽管下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴常被认为在慢性应激中出现适应性抑制，但皮质酮检测显示：经历10天慢性应激后，小鼠在再次接受急性应激时仍能产生强烈且完整的皮质酮反应，雌性无减弱，雄性仅在45分钟时轻度降低，90分钟时两性皮质酮水平均达相似峰值。重复实验进一步证实，海马转录应答显著下调，但皮质酮水平与转录适应程度无相关性（包括与糖皮质激素敏感性标志基因 Fkbp5 的表达无关）。通过个体化“应答系数”分析也未发现皮质酮与转录抑制的关联。综上，10天慢性束缚应激足以诱导海马转录组的显著适应性耐受和焦虑样行为改变，但外周HPA轴激素反应仍保持完整，表明转录适应独立于皮质酮水平变化。

图三 染色质可及性对急性与重复应激的响应

为探究染色质重塑是否介导重复应激后的转录适应，作者对同一批小鼠的腹侧海马对侧半球进行了ATAC-seq分析，涵盖基线及急性束缚应激后45分钟（染色质变化最显著的时间点）并比较了10天慢性应激组与对照组。

结果：

急性应激确实诱导了广泛的染色质可及性增加，尤其在启动子区域，包括 Fkbp5、Nfkbia 和 Phyhd1 等应激响应基因且染色质开放先于转录变化（如 Fkbp5 在45分钟可及性升高，表达在90分钟才上升）。启动子可及性与后续（90分钟）基因表达呈弱但显著正相关。转录因子基序分析显示，糖皮质激素受体（GR）和 JUND 的结合位点可及性增加，而 MEF2 相关基序可及性降低。然而，在慢性应激组中，无论基线还是急性应激后，均未检测到染色质可及性的显著改变，即使聚焦于表达被抑制的基因，其启动子也无一致的可及性下调。这表明染色质可及性并非转录适应的主要机制。

图四 腹侧海马中不同细胞类型对急性应激的转录组反应及适应现象

为解析应激反应的细胞类型特异性动态，作者对经历10天常规处理或慢性束缚应激的雌性小鼠在末次急性束缚应激后15分钟、45分钟和3小时采集腹侧海马，开展单核多组学测序，共分析约16万个高质量细胞核。细胞类型涵盖多种兴奋性神经元（如CA1/CA3锥体细胞、齿状回颗粒细胞及下托等边缘区域亚群）、抑制性神经元（Sst⁺、Pvalb⁺、Vip⁺等）以及非神经元细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质谱系和血管相关细胞）。转录组与染色质可及性数据高度一致，验证了分群可靠性。

结果：

各类细胞均对急性应激产生快速但异步的响应：VIP⁺等抑制性神经元在15分钟即强烈激活即早基因（如 Fos、Npas4、Btg2）；兴奋性神经元在45分钟达峰，3小时减弱；而非神经元细胞反应较慢但持续至3小时，并表现出细胞类型特异性变化如星形胶质细胞特异性上调 Pde10a（一种cAMP/cGMP降解酶），该信号在整体组织测序中被掩盖。此外，血管细胞快速诱导 Apold1，多种细胞类型均上调糖皮质激素靶基因 Fkbp5 和应激因子 Cdkn1a。该研究首次绘制了海马对急性应激的单细胞动态转录图谱，揭示了不同细胞类型的应答时序、强度与分子特征，凸显了单细胞分辨率在发现隐蔽生物学信号中的关键价值。

本研究揭示，小鼠海马体在经历10天或20天重复束缚应激后，对急性应激的转录反应发生显著适应（习惯化），表现为绝大多数应激响应基因的诱导幅度减弱。值得注意的是，这种适应包含两种动力学不同的机制：即早基因的激活整体减弱，而糖皮质激素敏感基因则表现为反应幅度降低且持续时间缩短。该发现阐明了慢性应激下急性应激反应“钝化”的分子基础，为理解应激韧性与精神疾病易感性的细胞机制提供了新视角。