01
病历介绍
患者男，17岁，发热头痛12天，睡眠增多4天。
现病史：
患者于12天前无明确诱因出现发热，最高体温达39℃，头痛，伴有恶心呕吐，非喷射性，呕吐物为胃内容物，无肢体无力，无意识障碍，无抽搐发作，于当地行头颅CT显示“左侧颞叶脑出血”，急来我院就诊，行头CTA及头CTV未见明显异常。给予“甘露醇”、“甘油果糖”脱水治疗、“头孢他啶”抗细菌感染，“阿昔洛韦”抗病毒治疗。4天前患者出现睡眠增多，沟通困难，烦躁，骂人及攻击他人行为，无幻觉，以“颅内感染”收入我科。
既往、个人、家族史：
既往体健，否认外伤史，否认乙肝、结核病史。否认家族类似病史及遗传病史。
神经系统专科查体：
嗜睡、烦躁，言语含糊，时间、地点及人物定向力差，记忆力与计算力检查不配合。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，直接及间接对光反射灵敏，眼球各向运动充分，未见眼震。除视力、听力及面部感觉检查不配合外，其余颅神经检查未见明显异常。四肢肌容积与肌张力正常，四肢可见自主活动，肌力检查不配合。共济运动与步态检查不配合。四肢腱反射对称引出，右下肢巴氏征阳性。感觉系统检查不配合。脑膜刺激征可见颈强直，Kernig征阳性。
辅助检查：
脑脊液压力明显升高，大于330mmH2O，脑脊液总细胞数明显升高（11187/mm3），白细胞数明显升高（278/mm3），以单核细胞为主。脑脊液生化，蛋白升高（102.68mg/dL），糖处于正常范围（3.41mmol/L），氯轻度降低（113mmol/L）。血常规白细胞绝对值7.82×109/L、淋巴细胞群相对值20.2%、中性粒细胞相对值73.51%、红细胞绝对值4.6×1012/L、血红蛋白136g/L、血小板绝对值218×109/L。肿瘤标志物未见明显异常。自然杀伤细胞CD3-CD16+56+比例略降低（4.97%），辅助性T细胞/抑制性T细胞比值显著下降（0.72），其余外周血淋巴细胞亚群比例未见异常。D-二聚体定量升高（1.2μg/mL），其余凝血功能检查正常。
入院时头颅CT成像所见：左侧颞叶出血，左侧颞叶见团块状高密度影，范围约25×23mm，周边可见片水肿。入院时CTV成像所见：上矢状窦、双侧横窦纤细。入院第10天头颅CT可见：左侧岛叶，海马可见大片不均匀低密度灶，内见不规则图案片状高密度影，局部脑沟消失，脑室受压变形，中线结构右偏。
入院时头颅CT
入院时CTV
入院第10天头颅CT
诊断
患者为青年男性急性起病，主要症状为发热，头痛，意识障碍，精神症状明显。脑脊液白细胞细胞数高，并且以单核细胞为主，颅内感染诊断明确。首先要考虑病毒性脑炎，患者头CT显示出血性病灶，最常见的为单纯疱疹病毒引起的急性出血性脑炎。入院后，脑脊液病毒抗体回报：单纯疱疹Ⅰ型病毒IgM阳性，单纯疱疹病毒性脑炎诊断成立。
鉴别诊断
感染性静脉窦血栓：患者有高热头痛，颅内压高，但患者疾病早期D-二聚体值正常，易栓症筛查阴性，CTV（患者躁动不能配合MRV）未见明确静脉闭塞，故予不支持此诊断。
急性出血性白质脑炎（急性出血性坏死性脑炎）：多见于青壮年，上呼吸道感染等前驱病症持续1-15 d后出现神经系统症状，表现为突发高热、头痛、呕吐，甚至肢体麻木、瘫痪，很快意识恶化，进入昏迷状态。影像学检查可见双侧多灶性白质高信号。患者为左侧颞叶受累，且CSF中可以发现HSV-1抗体增高，故予不支持此诊断。
脑瘤性卒中：通常发生在颅内肿瘤出血、坏死、肿瘤堵塞血管、肿瘤栓子、肿瘤侵蚀血管导致梗死或出血的情形下。患者脑脊液白细胞数高、细胞学正常，且未见占位性病变，故予不支持此诊断。
诊疗经过：
继续给予阿昔洛韦抗病毒治疗，地塞米松减轻炎性反应，及脱水降颅内压等对症支持治疗，加用阿普唑仑、奥氮平改善精神症状。患者意识障碍逐渐加重。入院地10天复查头CT发现颅内出血面积扩大。神经外科会诊后给与脑内血肿、异常脑组织清除及人工硬膜修补术。术后继续抗病毒治疗，一个月后患者神情，精神症状逐渐好转。
术后辅助检查：
术后头颅CT：
左侧颞骨术后改变，边缘可见略高密度灶。
术后病理提示：
小血管周围可见多量淋巴细胞及少量中性粒细胞浸润，脑组织内也可见散在淋巴细胞，均以T淋巴细胞为主，脑组织软化，可见多量泡沫细胞浸润。
术后超薄切片电镜检查显示：
送检脑组织内大部分细胞坏死崩解，血管内皮细胞增生，血管周围大量炎细胞浸润。细胞膜结构破坏，可见包涵体样结构脊髓样体结构，部分细胞核内可见少量病毒样颗粒，直径50nm左右，核周间隙偶见成群的病毒样颗粒，神经毡内大部分髓鞘崩解破坏。
术后头颅CT
术后病理：
(A) HE 染色显示：小血管周围可见大量淋巴细胞及少量中性粒细胞浸润；
(B) CD3 染色显示：脑组织内可见散在淋巴细胞，主要为 T 淋巴细胞。
术后超薄切片电镜检查
02
讨论
单纯疱疹病毒性脑炎
单纯疱疹病毒性脑炎（Herpes Simplex Virus Encephalits，HSE）是由单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）引起的CNS最常见的病毒感染性疾病，占所有明确病因的病毒性脑炎病例的50–75%。HSV是一种嗜神经DNA病毒，分为I型和Ⅱ型，近90％的人类HSE是由I型引起，6％-15％系由Ⅱ型所致。病毒先引起2-3周的口腔和呼吸道原发感染，然后沿三叉神经各分支经轴索逆行至三叉神经节，并在此潜伏。数年后或机体免疫力低下时，非特异性刺激可诱发病毒激活，故约70％HSE起因于内源性病毒的活化，仅约25％的病例是由原发感染所致，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染后病毒经三叉神经人脑而引起脑炎。
HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死和/或变态反应性脑损害。来自美国一项包含4,871例HSE患者的队列研究显示，2.7%的病例出现颅内出血。其中约30%的患者需要行血肿清除术，而HSV-1是导致颅内出血并发症的主要病原。此类病人的脑出血以颞叶为主。脑出血的机制尚不清楚，目前主要存在以下两种可能性：一是病毒感染造成血管内皮损伤，导致小血管继发性炎症，进而在颅内压增高的情况下，诱发脑血管破裂，这一机制的理论基础来自于病理研究，在病毒性脑炎合并脑出血的脑组织标本中，发现了纤维素性坏死组织。另一机制在于病毒性脑炎所诱发的免疫性验炎症证可以损伤脑组织，并使其易于出血。脑炎患者磁共振显示病灶处存在脑实质及相关血管出现结构变化，这种变化导致脑炎患者存在出血倾向。
HSE的病理检查可发现颞叶、额叶等部位出血性坏死，可见病变脑神经细胞和胶质细胞坏死、软化和出血，血管壁变性、坏死，血管周围可见淋巴细胞、浆细胞浸润。病灶边缘的部分神经细胞核内可见Cowdry A型包涵体。软脑膜充血，并有淋巴细胞和浆细胞浸润。慢性期受累部位可出现脑组织萎缩和胶质细胞增生。随着诊疗手段的进步，病毒性脑炎的死亡率已经从上个世纪的70-90%下降到了10%以下，因此HEV的组织标本越来越难以得到，目前国内外的文献也少有HEV的病理学研究。
CNS病毒感染性疾病
现已知主要动物病毒几乎均可引起人类的神经系统疾病。病毒所致的神经系统损伤则因病毒种类及感染条件而异，大多数病毒引起急性感染性疾病，如脑炎、脑膜炎和脊髓炎等；有些可导致神经系统变性或先天性缺陷，如脑功能发育不全和中脑导水管狭窄等；有些慢病毒感染宿主常暴露于致病因子数年后才发病，如进行性多灶性白质脑病的病原体乳头多瘤空泡病毒；同一病毒因结构不同可引起不同的神经系统疾病，如麻疹病毒可引起急性病毒性脑炎，而M蛋白缺陷型麻疹病毒则引起亚急性硬化性全脑炎。由于近年来电镜、组织培养、免疫学和分子生物学技术的发晨，人类对CNS病毒感染性疾病有了许多新的认识。
表1：可以侵袭中枢神经系统的病毒概览表
可以侵袭中枢神经系统的病毒各有特性，通过了解这些病毒的特性，有助于我们判断病毒性脑炎的预后并制定符合实际的治疗康复方案。以单纯疱疹病毒为代表的疱疹病毒，主要通过人际传播而无需传媒，大部分没有有效的预防措施，抗病毒药物治疗有效；以日本脑炎为代表的虫媒病毒主要通过库蚊等传播，抗病毒药物疗效不佳但可以通过疫苗预防发病。同时，不同的病毒可以累计中枢神经系统的不同部位。
表2：致病病毒及累及部位对应表
AV，alpha病毒；BV，本扬病毒；CMV，巨细胞病毒；HEV，人类肠道病毒；HIV，人类免疫缺陷病毒；HSV，单纯疱疹病毒；JEV，流行性乙型脑炎病毒；LCMV，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒；MeV，麻疹病毒；Mumps，流行性腮腺炎病毒；Nipah，尼帕病毒；PV，脊髓灰质炎病毒；RV，狂犬病毒；LCMV，圣路易斯脑炎病毒；TBEV，森林脑炎病毒；WNV，西尼罗河病毒。
参考文献：
1. Modi S, Mahajan A, Dharaiya D, et al. Burden of herpes simplex virus encephalitis in the United States. J Neurol 2017;264(6):1204-1208.
2. Hauer L, Pikija S, Schulte EC, et al. Cerebrovascular manifestations of herpes simplex virus infection of the central nervous system: a systematic review. J Neuroinflammation 2019;16(1):19.
3. Lo WB, Wilcock DJ, Carey M, et al. Neurological picture. Herpes encephalitis complicated by cerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(12):1404-1406.
4. Wierzba-Bobrowicz T, Lewandowska E, et al. Morphological and ultrastructural changes in Herpes simplex encephalomyelitis: an attempt to determinate the etiological factor. Folia Neuropathol 2020;58(2):143-150.
内容来源：郑欣雅，王逸聪，周衡，陈玮琪，王伊龙