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焦虑症是最常见的精神疾病之一，终生发病率高达约30%。适度回避危险环境是保护性的生存本能，但对真实或潜在威胁反应过度，则会演变为病理性焦虑，表现为持续高警觉、紧张、回避和强烈恐惧。这种内在的“先天性焦虑”可能发展为广泛性焦虑等各类焦虑障碍。生命早期尤其是孕期和出生后早期大脑发育高度敏感，易受外界干扰。虽然童年创伤研究备受关注，但孕期不良经历如母亲压力、感染/炎症或营养失衡，同样是成年后焦虑症的重要“根源性风险”。这些早期“印记”悄然塑造着大脑的情绪回路，为未来的心理健康埋下伏笔。

（图片源自网络）

基于此，2025年9月9日，美国威尔康奈尔医学院Miklos Toth研究团队在Cell Reports杂志发表了“Adverse gestational environment configures a subpopulation of ventral dentate granule cells for recruitment to drive innate anxiety”揭示了不良妊娠环境“编程”了一群腹侧齿状回颗粒细胞，使其更易被激活，驱动先天性焦虑。

作者旨在识别由促炎性妊娠环境在与焦虑相关的海马子结构腹侧齿状回（vDG）中诱导产生的持久性DNA/染色质及转录组特征。促炎性环境改变了增强子和启动子的DNA甲基化状态并扰乱了与突触相关的基因表达，从而导致vDG中出现转录异质性。在既往经历过不利环境的动物中，当暴露于威胁性环境时，转录变化最显著的vDG神经元被激活，尤其是那些与突触功能相关的基因，这些基因也倾向于表现出差异甲基化。最后，在从安全环境过渡到威胁性环境时，经历过早期不良经历的动物其vDG活动增强，而对照组动物则无此现象，表明前者对潜在威胁的感知能力增强。

图一 不良的妊娠环境会导致成年期出现类似焦虑样行为

作者先前报道，5HT1AR缺陷型母鼠的野生型后代会表现出具有中等性别偏向的焦虑样行为，其中雄性在高架十字迷宫中表现出更明显的焦虑行为，并在强迫游泳测试中展现出更强的逃避导向行为，而雌性则相对较轻。胚胎期和出生后的交叉哺育实验表明，这些行为是由产前而非产后的母体环境所导致。

此外，作者发现后代的行为表型源于5HT1AR缺陷型雌性个体以及胎盘中的免疫激活。因此，5HT1AR缺陷型母体模型与聚肌胞苷酸（poly(I:C)）和脂多糖（LPS）诱导的产前不良母体免疫激活（MIA）模型相似。将5HT1AR相关的妊娠不良模型称为5HT1AR-MIA（简称为MIA）。

作者首先重复验证了5HT1AR-MIA雄性后代的焦虑表型。与野生型SW母鼠的野生型后代相比，MIA小鼠在高架十字迷宫的开放臂中停留时间更短、进入次数更少、移动距离更短，表明其焦虑样行为增加。总体移动距离没有变化，说明MIA后代回避行为的增加并非源于运动活动的改变。

由于先天性焦虑的表达与vDG神经元活动增强有关，于是采用全细胞膜片钳记录技术检测了vDG颗粒细胞（vDGCs）的突触传递和固有兴奋性。发现MIA对vDGCs的谷氨酸能突触传递没有影响。相反，MIA降低了抑制性突触传递，表现为MIA组vDGCs的mIPSCs的频率和幅度均低于对照组，导致抑制性突触驱动减弱。这些结果表明，MIA小鼠的vDGCs整体上存在去抑制现象，可能导致这些细胞在接收与情境和行为相关的焦虑刺激信息时异常激活。

作者还利用电流钳记录技术检测了成年期MIA对vDGCs固有兴奋性的影响。MIA组与对照组vDGCs在静息膜电位、阈值电流和动作电位触发阈值方面均无差异。vDGCs对兴奋性突触输入的反应敏感性可能降低，可能是由于为维持兴奋性稳态平衡而发生的活动依赖性可塑性所致，以补偿局部中间神经元网络张力性抑制的丧失，提示腹侧海马功能出现紊乱。

图二 不良妊娠环境可改变vDGCs中中等甲基化区域的CG甲基化水平

作者先前报道了从成年MIA和对照组雄性后代中收集的vDGCs存在MIA诱导的DNA甲基化改变。在此通过分析单个成年MIA和对照组雄性个体的vDGC甲基化情况，以评估MIA引起的变化以及DNA甲基化在个体间的差异性。

研究人员显微解剖出vDGCs，再用高精度甲基化测序技术（eRRBS）扫描了近300万个CG位点，看清了DNA上一个个“甲基开关”的状态。结果发现， MIA留下的印记直到成年仍清晰可见。两组样本“泾渭分明”，MIA小鼠的vDGC甲基化图谱已被悄然改写。

最有趣的是，这些变化集中在中等甲基化区域不是简单的“开”或“关”，而是像音量旋钮一样调节着声音大小。DMRs内差异与非差异CpG交错分布（比例1:2.2），后者也具部分中等甲基化，提示广泛存在甲基化双稳态。

更妙的是，原本甲基化水平偏低的位点，MIA后更容易被“推高”；原本偏高的则容易被“拉低”。证据表明，MIA可能通过设定异常的中等甲基化“起点”：低基础甲基化位点趋向高甲基化，高基础位点趋向低甲基化，从而塑造DMRs。这种在数千DMRs上的组合性表观等位基因转换，可能导致vDGC功能异质性增加，部分细胞受影响更大。 

图三 MIA小鼠vDGCs在威胁环境中钙活性增强

尽管DGCs通常由于输入电阻低和静息膜电位超极化而放电率较低，但在新奇经历中被激活的少数DGC亚群放电率会增加。

为了监测神经元活动，特别是小鼠探索高架十字迷宫中安全的闭臂和威胁性的开臂时被激活的DGCs，作者向vDG注射了GCaMP6并通过光纤记录检测钙活动。首先评估了vDGCs的活动是否因小鼠进入迷宫的安全区域或威胁区域而有所不同。发现在行为序列中，当小鼠从安全区域过渡到威胁区域（从闭臂经中心区进入开臂）时，MIA小鼠的vDGC钙活动相较于基线水平升高，而对照组小鼠则无此现象；相比之下，当小鼠在安全区域之间移动（从闭臂经中心区再进入另一闭臂）时，两组均无显著变化，这种差异在迷宫的中心区域尤为明显。

在小鼠从闭臂向中心区过渡（即准备进入开臂）时，MIA小鼠vDGC的GCaMP信号显著高于对照组，且钙瞬变幅度的增加与整体信号Z分数升高呈正相关，提示其神经活动在进入威胁区域前已提前增强。然而，一旦进入开臂，两组间的钙活动差异消失。瞬时事件频率在各行为阶段和组间均无变化。相比之下，在安全路径（安全到安全）的移动过程中，无论是过渡阶段还是区域间变化，两组vDGC的活动均无差异。这些结果表明，MIA小鼠的vDGC在面临潜在威胁时表现出更早、更强的激活，反映出其对威胁情境的感知或预期能力增强，而非普遍性的活动升高。 

图四 全文摘要图